190624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati célra alkalmas 4-O-béta-D-galaktopiranozil D-fruktofuranóz előállítására
2 190624 3 A találmány tárgya, eljárás gyógyászati célra alkalmas laktulóz ( 4-O-fl-D- galaktopiranozil - D - fruktofuranóz) előállítására laktózból, ismert módon nátrium-hidroxidoa, boraxos, izomerizáeióval előállított izomerelegyből, oly módon, hogy az izomerelegyet hidrogén ciklusban lévő, erősen savas kationcseréló gyantán kationmentesítjük, a nyert oldatot két lépcsőben, először közepesen, majd erősen bázisos, hidroxil ciklusban lévő anioncserélő gyantán borátion mentesítjük, a kapott enyhén lúgos oldat pH-ját hidrogén ciklusban lévő, gyengén savas kationcsorélő gyantán pH 4-7 értékre állítjuk és az így nyert oldatból, adott esetben szűrés után, önmagában ismert módon történő betöményitéssel 75-80% szárazanyag-tartalmú szirupot készítünk, adott esetben porlasztva szárítással vagy líofilezéssel szilárd terméket állítunk elő. A laktulózt használják a Lactobacillus bifidus bélpopuláció növelésének indukálására és a obstipatio kezelésére különösen öregkorban, mivel ez a nem abszorbeálódott cukor mint rendkívül enyhe hashajtó és a lactobacillus kolóniákat stimuláló szer működik. így a szervezet kevesebb ammóniát termel, ezért értékes a krónikus hepaloportalis encephalopathia kezelésében is ( H. O. Conn, M. M. Liberthal: Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Williams &. Williams, Baltimore, 1979.). Továbbá sikerrel alkalmazzák még a Salmonella elleni küzdelemben is. Előállításának hagyományos módszerei a laktóz alkalikus közegben lejátszódó Lobry de Bruin - van Ekenstein transzformációján alapulnak [Rec. Trav. Chim., 16, 262 (1897)]. Mivel az átalakulás nem teljes és a reakcióelegy anorganikus sókkal szennyezett, a laktulóznak tiszta formában való kinyerése viszonylag bonyolult és költséges műveleteket követel meg. A laktóz kalcium-hidroxidos közegben, 35 “C-on, 36 óra alatt történő izomerizációjával [J. Am. Chem. Soc., 52, 2101 (1930)] a kiindulási anyagnak csak 30%-a alakul át laktulózzá. Mások a reakcióidőt csökkentették ugyan, de erősebb alkalikus közeget és/vagy magasabb hőmérsékletet alkalmaztak az izomerizáció lefolytatására. így a 2 224 680 sz. német szövetségi közlársaságbeli szabadalmi leírás szerint a kiindulási laktóz súlyára számított 0,27-0,54% nátrium-hidroxidot használtak 70-95% °C hőmérsékleten, 3-30 perces időtartamig. így a laktóznak 20-31%-a alakult át laktulózzá. Az izomerelegyböl háromszori bepárlással és a laktóz kristályosításával 80-83% laktulóz tartalmú sziruphoz jutottak el. Egyéb bázikus hatású anyagok közül alkalmaztak még a 2 002 385 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint nátrium-szulfitot, a 180 927 sz. csehszlovák szabadalmi leírás szerint nátrium-biszulfitot, kólium-piroszulfitot vagy nátrium-karbonátot, a 397 810 sz. spanyol szabadalmi leírás szerint magnézium-oxidot, magnézium-hidroxidot vagy magnézium-karbonátot, a 882 763 sz. belga szabadalmi leírás szerint dinátrium-hidrogén-foszfátot, az 50-29.760 sz. japán szabadalmi leírás szerint szerves bázisokat, valamint erősen bázisos anioncserélő gyantákat [Le Lait, 58, 234 (1978)]. Ezen módszerekkel is csak alacsony, 15-40%-os átalakulás volt elérhető. Az átalakítás után kapott izomerelegy jelentős mennyiségben tartalmazott monoszaharidokat, elsősorban gálák tózt, továbbá színanyagokat és különböző szerves savakat is. A szirup laktulóz tartalmának dús'tását leggyakrabban, a vizes közegben valamivel rosszabbul oldódó laktóz kristályosítás útján történő eltávolításával érték el. Megállapítható, hogy a fenti módszerek az alacsony átalakulási hatásfok miatt nem alkalmasak a laktulóz gazdaságos ipari előállítására. A laktóz —^ laktulóz átalakulás mértékét jelentősen növelni tudták azáltal, hogy az izomerizációt aluminát- vagy borátionok jelenlétében végezték. A 3 546 206, 3 850 950 és a 3 822 249 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint a laktóz oldathoz alkáli- vagy földalkáli-aluminálol adtak, 50 "C-on, 3 óra alatt. így a kiindulási anyag 65-70%-a alakult át laktulózzá. A magas átalakulási arány ellenére az aluminátionok eltávolításának nehézkessége miatt az eljárást ipari méretben kivitelezni nem tudták. Magasabb átalakulási arányi értek el borátok jelenlétében végzett konverzióval. [J. Am. Chem. Soc., 82, 4975 (I960)]. Nátrium-hidroxiddal borax jelenlétében a laktóz 80-85%-os hatásfokkal alakult át laktulózzá, a mellékreakciók nagymértékben visszaszorultak. Az igen nagy mennyiségben alkalmazott nátríum-hidroxid (12-30 kg/1 kg laktóz) és borax (23,5-235 kg/1 kg laktóz) eltávolítását az izomerelegyböl nem lehet gazdaságosan megoldani, ezért az eljárást iparilag nem hasznosították. Hasonlóan magas izomerizációs arány elérése melleit, jelentősen kevesebb nátrium-hidroxidot és boraxot (a laktóz mennyiségére számított 2-7% nátrium-hidroxidot és 5-25% boraxot) alkalmaztak az 52-00.091 sz. japán szabadalom szerinti eljárásban, de tisztítási elárást nem közöltek. Legújabb időkben az alkalikus közeg biztosítására tercieraminok alkalmazásáról is beszámoltak [Carbohydr. Rés., 82, 393 (1980)], de kevés eredménnyel. A nálrium-hidroxid, boraxos izomerizáció alkalmazásával, tehát fentiek értelmében a lak Lóz----^ laktulóz konverzió gazdaságosan, ipari méretekben is megvalósíthatóvá vált. A konverzió révén nyert izomerelegy gyógyászati célokra alkalmas laktulózzá történő feldolgozása azonban mindezideig iparilag nem megoldott. Az általánosan alkalmazott borát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
