190619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
6 190619 7 A találmány szerinti készítmény kedvező nedvszívó tulajdonságait az alábbi összehasonlító adatokkal igazoljuk. A polivinilpirrolidont, illetve Luviskolt tartalmazó mátrixanyag, illetve készítmény nedvességfelvételének öszszehasonlítása. A 3. példa szerint előállított márix granulátumot önmagában, illetve a példában megadott módon nitroglicerínes tejcukorral keverve 6 mm átmérőjű, 80 mg tömegű tablettákká préseltük. Meghatároztuk a tabletták szárítási veszteségét, majd a tablettákat nyitott edényben 75%, illetve 90% egyensúlyi nedvességtartalmú térben helyeztük el. Az egyensúlyi nedvességtartalom beállásáig vizsgáltuk a tabletták súlynövekedését. Az eredmények a következők voltak : Mátrix granulátumból préselt tabletta Szárítási veszteség mérése: 105 °C-os 2 órán keresztül kiinduegyensúlyi érték lási 75%-os 90%-os érték tér polivinilpirrolidon tartalmú mátrix 7,4% 17,3% 22,7 % Luviskol tart. mátrix 3,8% 13,4% 19,8% Nitroglicerin tabletta Szárítási veszteség mérése : 80 3C-on 3 órán keresztül kiinduegyensúlyi érték lási 75%-os 90%-os érték tér polivinilpirrolidon mátrixú tabletta 3,8% 9,1% 14,2% Luviskol mátrixú tabletta 2,1% 7,8% 11,5% A találmány tárgya tehát eljárás szabályozott hatóanyagleadású, maximum 800 mg hatóanyag-tartalmú, tabletták előállítására nedves granulálási, előnyösen fluidizációs granulálási eljárással, oly módon, hogy az össztömegre számítva legalább 10% vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimer és poliallil-szaccharózzal térhálósított akrilsav polimer 5:1 —1:5 arányú keverékét, és adott esetben iners töltőanyagot tartalmaznak és granuláló oldatként az akrilsav polimerrel vizes közegben oldhatatlan komplexet képező vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimert, vagy polietilénglikolt és valamilyen zsírszerű anyagot tartalmazó 1—5 szénatomos alkohol oldatot alkalmazunk úgy, hogy vagy hatóanyagot tartalmzó granulátumokat alakítunk ki, vagy a granulátumokhoz a hatóanyagot külön adagoljuk. A találmány szerinti szabályozott hatóanyagleadású tabletta hatóanyagleadása egyenletes, nedvszívó képessége kisebb a hasonló típusoknál, előállítása során az alkalmazott polimerek nem aggregálódnak. Találmányunkat a következő példákon keresztül mulatjuk be, amelyek során összehasonlító példákon keresztül szemléltetjük a granuláló oldatban feloldott „bázikus” komplexképző polimernek a kioldódási sebességre gyakorolt kedvező hatását, illetve az eljárás különböző hatóanyagok esetén történő alkalmazhatóságát, anélkül, izonban, hogy eljárásunkat csak ezekre a példákra korlátoznánk. A példák a klórpiramin (N-(p-klórbenzil)-N-(2- mridilj-NjN-dimetiletiléndiamin); a nitroglicerin; a benz- i y clan (N,N-dimetii-3-)( 1 -(fenilmetil)-ciklohcptil)oxi(pro pánamin); a trelibet (piridin-2-karbonsav4-benzil)-piperrzid); a vas-szulfát tartalmú készítmények és a hatóanyag rélküli granulátumok előállítását szemléltetik. 1. példa Klórpiramin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó tabletta ( kiállítása A Glatt WSG 1 típusú fluidizációs porlasztásos granuláló berendezés anyagtartályába a következő anyagokat mértük be: " 00 g klórpiramin-hidroklorid 350 g Carbopol 934 350 g Luviskol VA 64 A granulálási a következő granuláló oldatokkal végeztük: 1. kísér- 2. kísér- 3. kísérlet let let (talál- (összehasonlító má- eljárások nyunk szerint) szerint) i ropropilalkohol 600 ml 600 ml 600 ml s rtearinsav 50 g 50 g p olietilénglikol* 50g hiroxipropilcellulóz** 50g *Carbowax 6000 **Klucel LF A granulálási 25 °C hőmérsékletű fluidizáltató levegő hőmérséklet, 25 ml/perc granulálófolyadék adagolási sebesség, és 0,5 bar porlasztási nyomás mellett végeztük. A 3. kísérlet esetén nem tudtunk továbbfeldolgozásra a kalmas granulátumot előállítani, mivel az izopropanol beporlasztásának hatására nem néhány tized mm nagyságú g anulátum képződött, hanem több cm nagyságú aggregátumok keletkeztek. Az 1. és 2. kísérlet során kapóit g anulátumhoz 1% magnézium-sztearátot és 2% talkumot kivertünk, majd a homogenizátumot Fette EXI típusú excenteres tablettázógéppel, 8 mm átmérőjű, lapos perenes présszerszámot alkalmazva 1500 N préselési erővél 0 17 g tömegű, 75 mg klórpiramin-hidroklorid hatóanyag-tartalmú tablettákká préseltük. A hatóanyag kioldódást USP XX. szerinti szétesés vizsgáló berendezésben 0 In sósavoldat alkalmazása mellett 37 °C-on határoztuk meg. A készülék kioldótartályában 700 ml kioldó folyadékot töltöttünk, a kioldó kosárba 6 db tablettát helyez5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
