190619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
190619 3 ? A találmány tárgya eljárás szabályozott ható anyagleadást!, vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimer és poliallil-szaccharózzal térhálósított poliakrilsav keverékét tartalmazó mátrix tabletta előállítására. A hidrofil mátrix típusú nyújtott kioldódású tabletták szabályozott hatóanyagleadású készítmények jelentős csoportját képezik. Ezen készítmények egyszerűbb és kevésbé egyenletes hatóanyagleadást biztosító változatainál mátrix-anyagként vízben oldódó, nagymolekulsúlyú polimer anyagokat, illetve azok keverékeit alkalmazzák. Így a 3.362.881 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között karboximetil-cellulóz-nátrium illetve poliakrilsav alkalmazását írja le, míg a 3.590.1 17 és a 3.870.790 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírások cellulózszármazékok (hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, etilcellulóz, karboximetil-cellulóz) és ezek keverékeinek alkalmazását javasolják. A fentieknél egyenletesebb hatóanyagleadást biztosítanak azok a készítmények, amelyek mátrixát önmagukban vízoldható, de vizes közegben egymással oldhatatlan, gumiszerű komplexet képező polimerek alkotják. Ilyen jellegű készítményeket írnak le a 3.458.622 és a a 3.634.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, amelyek a mátrixot alkotó komplex „savas” jellegű komponenseként poliallil-szaccharózzal térhálósított poliákrilsavat (vagy másnéven karboxivinil-polimert, illetve karboxi-polimetilént) javasolnak. Ezeket a polimereket a 2.909.462 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani, és a B. F. Goodrich Chemical Co. cég Carbopol 934, Carbopol 940 és Carbopol 941 kereskedelmi megjelöléssel hozza forgalomba. Ezzel a „savas” komponenssel vizes közegben oldhatatlan komplexet képező „bázikus” komponensként a 3.458.622 sz. szabadalmi leírásban poli(vinilpirrolidon), míg a 3.634.584 sz. szabadalmi leírásban pedig polioxietilén polimerek alkalmazását írják le. Az ilyen komplexképzésen alapuló mátrixtabletták előnyösebbek az „egyszerű” hidrofil mátrixtablettáknál abból a szempontból, hogy a vizes közeg, illetve in vivo a gyomor-bélrendszer pH-jától független, egyenletes hatóanyagleadást biztosítanak, azonban ezeknél is fennáll a hidrofil mátrixtabletták hatóanyagleadásával kapcsolatos probléma, hogy a hatóanyag kioldódását lassító mátrix csak a kioldó közegnek a tablettába való behatolásakor alakul ki, és ezért a kezdeti hatóanyag kioldódás viszonylag gyors (az első órában rendszerint több mint 40%). Ezt a problémát a 175.540 sz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy lehet kiküszöbölni, hogy a tablettákat olyan filmbevonattal látják el, amely vízoldható és vízoldhatatlan polimerek keverékéből áll. Ez a bevonat vizes közegben csak lassan oldódik, s feloldódásáig szemipermeábilis hártyaként viselkedve csak a vizet engedi be a mátrixanyaghoz, míg a hatóanyag kioldódását meggátolja, és így az oldhatatlan komplex kialakulásáig a hatóanyag kioldódását a filmbevonat barrier hatása lassítja le. A komplexképződésen alapuló hidrofil mátrixtabletták előállításának fő problémáját a tablettázásra alkalmas, megfelelő szemcseméretű és tablettázhatóságú granulátum előállítása jelenti. Az eddig ismert eljárások szerint a hatóanyagot is tartalmazó mátrix granulátumot legelőnyösebben az úgynevezett száraz granulálási eljárással lehet előállítani. Ennél az eljárásnál a komplexképző polimer anyagokat, a hatóanyagokat és esetleg egyéb segédanyagokat porformában keveijük össze, majd sajtolással, vagy brikettezéssel tömörítjük, végül a granulátumot őrléssel állítjuk be. A gyógyszeriparban manapság legnagyobb mértékben a kalmazott nedves granulálási eljárás nem alkalmazható e őnyösen a mátrix granulátum előállítására, amint azt a 175.540 sz. magyar szabadalmi leírás is megemlíti. Ennél a' eljárásnál a mátrixanyag komponenseit, a hatóanyagot és esetleg egyéb segédanyagokat tartalmazó porkeveréket g anuláló folyadékkal, például metilén-kloriddal, kloroformmal, diklór-etánnal, triklór-etilénnel, etil-alkohollal, vrgy izopropil-alkohollal, vagy ezen oldószerek kötőaryagot például etilcellulózt, shellakot stb. tartalmazó o datával összegyúrjuk, megfelelő méretű szitán diszperg.íljuk szárítjuk, majd ismét megszitáljuk. Ennél az eljárásn 0 a problémát az okozza, hogy az alkoholokkal végzett gyúrás során is kialakuló komplex az aggregátum diszperg ílását (szitán való átnyomását) igen megnehezíti, illetve lehetetlenné teszi, míg a klórozott oldószerek alkalmazása, amelyekkel végzett gyúrás során a komplex nem alakul k , munkaegészségügyi és környezetvédelmi szempontok n iatt igen hátrányos. A „bázikus” komponensként poli(vinilpirrolidon)-t t< rtalmazó hidrofil mátrix tabletták egy további hátránya, hagy a poli(vinilpirrolidon) erős nedvszívó tulajdonsága n iatt a tabletták tárolhatósága magasabb nedvességtartilmú levegőben (75%-nál nagyobb relatív nedvességtartalom esetén) nem megfelelő; a tabletták felülete ilyen v szonyok között ragadóssá, uncsztétikussá válik. Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy a komplexképzésen alapuló hidrofil mátrix tablettákkal kapcsolatos e őzőekben részletezett problémákat kiküszöböljük, tehát hogy az első órában történő hatóanyagleadás csökkentésévé javítsuk a kioldódás egyenletességét, biztosítsuk a mátrix granulátum előállíthatóságát a gyógyszeriparban széleskörűen alkalmazott nedves granulálási eljárás esetén is, továbbá, hogy javítsuk a mátrixtabletták magasabb relatív nedvességtartalmú térben való tárolhatóságát. Munkánk során a szakember számára is meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fenti szempontokból az eddigieknél sokkal kedvezőbb tulajdonságú mátrix tablettnkat állíthatunk elő, nagyüzemi méretben is, ha a „savas” komponensként Carbopol 934 típusú poliakrilsavat tartalmazó mátrix „bázikus” komponenseként vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimert alkalmazunk, és ha a granulálási alifás alkoholok, előnyösen izopropil-alkohol valamilyen „bázikus” komponenst és valamilyen zsírszerű a iyagot is tartalmazó oldatával végezzük, előnyösen fluidizációs porlasztásos granulálást alkalmazva. A „bázikus” komponensként alkalmazott vinilpirrolidon-vinilacetát kopolimer 60% vinilpirrolidont és 40% vnilacetátot tartalmaz, a polimerizáció mértékére jellemző K szám értéke kb. 30. A kívánt célra a GAF cég Plasdon VA 630, illetve a BASF cég Kollidon VA 64 é» Luviskol VA 64 kereskedelmi jelzésű termékei alkalmazhatók. Az alkoholos granuláló oldatban kötőanyagként alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
