190576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható rifampicin-származékok előállítására
10 190576 11 választjuk, és a szerves részt újabb 800 ml vízzel kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, 400 ml etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 0,5 mólos foszfát-pufferral (pH = 7,38) 7,2-re állítjuk. Ezután az elegyet háromszor 500 ml diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részeket egyesítjük, 1000 ml vízzel mossuk, kalcium-kloridon megszárítjuk, és kis térfogatra betöményítjük. A betöményltett oldathoz petrolétert adunk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és feloldjuk 260 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldathoz hozzáadunk 750 ml dietil-étert, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szürletet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a kivált, vörösszinü, kristályos anyagot kiszűrjük. Ily módon tiszta állapotban 7,35 g (hozam: 85%) 3—[(4— -metil-piperazin-l-il)-imino-metil]-rifamicin8- -acetátot kapunk. Az alábbi IV., V és VI. táblázatban megadott IR-, UV-, látható és ^-NMR-spektrum-adatok megerősítik a termék szerkezetét. 5. példa 3-[ (4-MetiI-piperazin-l-il)-imino-metilJ-rifamicin-8-propionát A cim szerinti vegyületet lényegében a 4. példában eljárva, és a 2. példában leírt módon kapott l,4-didezoxi-l,4-dihidro-3-[(4- -metil-piperazin-l-il)-imino-metil]-l,4-dioxo-rifamicin-8-propionátból kiindulva állítjuk elő, hozam: 62%. A termék IR-, UV-, látható és !H-NMR- spektrumának adatait a IV., V. és VI. táblázatban adjuk meg. 6. példa 3-[(4-Metil-piperazin-l-il)-imino-metil]rifamicin-8-il-etil-kar bonét 3,57 g (4 mmól), a 3. példában leirt módon előállított l,4-didezoxi-l,4-dihidro-3- [(4-metil-piperazin-l-il)-iraino-metil]-l,4-dioxo-rifamicin-8-etil-karbonát 175 ml metanollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 0,7 g (4 mmól) L-(+)-aszkorbinsavat. Utána a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd fele térfogatra betöményítjük. Lehűtés során az oldatból szilárd anyag válik ki, ezt kiszűrjük, és feloldjuk 50 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldathoz hozzáadunk 80 ml metanolt, majd a diklór-metánt 20 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt a narancsszínű kristályok formájában kivált cím szerinti vegyületet kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Hozam: 56%. A cim szerinti vegyület fizikai-kémiai adatait a IV., V. és VI. táblázatban adjuk meg. 7. példa 3-f (4-Metil- piperazin-l-il)-imino-metil]-rifamicin-4,8-diacetát 1,73 g (2 mmól), a 4. példában leirt módon előállított 3-[(4-metil-piperazin-l-il)-imino-metil]-rifamicin-8-acetát 170 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,28 ml (körülbelül 2 mmól) trietil-amint, majd -20 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,14 ml (2 mmól) acetil-klorid 1,5 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, és utána 200 ml vízzel kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, kalcium-kloridon megszáritjuk, és kis térfogatra betőményitjük. A betöményített oldathoz n-hexánt adunk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetát és dietil-éter 1 : 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. Ily módon narancs színű, kristályos anyag formájában 1,29 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet kapunk. A cim szerinti vegyület fizikai-kémiai adatait az alábbi táblázatokban adjuk meg, ezek megerősítik a termék szerkezetét. IV. Táblázat IR-spektrumok Az alábbi táblázatban megadjuk a 4., 5., 6. és 7. példában leírt vegyület kloroformos oldatban felvett IR-spektrumának jellemző csúcsait (cm'1), a rifampicin megfelelő adataival összehasonlítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7
