190566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-tiazolidin-2-ilidén-acetamid-származékok előállítására és eljárás ezeket tartalmazó, a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére alkalmas készítmények előállítására
4 190566 5 hamokat kivédeni, továbbá a központi idegrendszer működését megzavarhatják, és más mellékhatások is jelentkezhetnek, szélsőséges esetben aplziás anémia is felléphet {Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, A gyógyászat fármakológiai alapjai, 6. kiadás, 1980, 451. oldal). Még abban az esetben is, ha az ismert antikonvulzlv szereket alkalmas módon választjuk meg és kombináljuk egymással, csak a betegek 50%-ánál lehet a rohamokat visszaszorítani. Ezenkívül, rendszerint még a sikeresen kezelt betegeknél is fellépnek egyes nem-kivánatos mellékhatások. Ezzel szemben az (I) általános képletű vegyületeknek egyrészt rendkívül széles a hatásspektruma, másrészt hatásuk erős, és az élő szervezet e hatóanyagokat jól tűri. Habár e megfigyeléseinket egyenlőre csak állatkísérletek támasztják alá, a jelen találmány szerinti vegyületek remélhetően jelentős előrelépést jelentenek majd az epilepszia sokféle megjelenési formájának kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek a tiazolidingyűrüból kiinduló C-C kettőskötés szerint Z- és E-konfigurációjúak lehetnek. A jelen találmány oltalmi kőre kiterjed mindkét formára. A kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. "Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése alkilcsoport, y hidroxilcsoport úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan savakat, ahol R1 jelentése hidrogénatom és Y jelentése hidroxilcsoport, először valamely rövidszénláncú alifás alkohollal észteresitjük, majd a gyűrű nitrogénatomját alkilezzük, és végül óvatos hidrolízist végzünk [Annalen, 665, (1963) 150]. Különösen előnyösen a megfelelő tercierbutil-észtereket (Y jelentése tercier-butoxicsoport) használjuk. A találmány szerinti eljárás a) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint e reakciót valamely aprotikus (protont nem tartalmazó), dipoláris oldószerben végezzük, például diklór-metánban, kloroformban vagy dimetil-formamidban, vagy ezek elegyében. Reakcióképes csoportként alkalmazhatjuk például az anhidrideket, alkil-észtereket, vegyes anhidrideket, és különösen a halogenideket. A reakciót elvégezhetjük azonban alkil-észterekkel (Y jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport) is. A különösen reakcióképes savkloridokat úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat (Y jelentése hidroxilcsoport) valamely alkalmas savhalogeniddel, mint például tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy cián-ecetsav-észtereket, mint például cián-ecetsav-etil-észtert önma4 gában ismert módon a megfelelő (VII) általános képletű, ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti, anilin-származékokkal reagáltatjuk, például oly módon, hogy a reagenseket melegítjük, és eközben a reakcióban felszabaduló, az észtercsoportnak megfelelő alkoholt kidesztilláljuk az elegyból. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előnyösen a találmány szerinti beljárás szerint állítjuk elő, ugyanis az a) eljárás egyes esetekben nem kielégítő hozammal szolgáltatja a kívánt terméket. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket enterálisan (a gyomor- és bélrendszerbe) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) cseppfolyós vagy szilárd gyógyszerformákban adagolhatjuk. Az injekciós oldatok közegeként különösen vizes oldatokat használunk, amelyek a szokásos segédanyagokat, mint például stabilizálószereket és az oldódást elősegítő szereket tartalmazzák. Szilárd halmazállapotú vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finom eloszlású kovasavak, nagymolekulasúlyú zsírsavak (mint például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd halmazállapotú, nagy molekulasúlyú polimerek (mint például a polietilén-glikolok); az orális (szájon át való) adagolásra szánt készítmények kívánt esetben ízesítő és/vagy édesítő segédanyagokat is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti vegyületek dózisa az adott betegség természetétől és súlyosságától függ. Orális adagolás esetében az egyedi dózisok körülbelül 10 mg és 200 mg között vannak. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa (Z)- (4-Oxo- tiazoli din-2-iIidén-N- )2,6- dime-Lil-fenil)-acetamid 4,2 g (35 inillimól) tioglikolsav-etil-észtert összekeverünk 6,6 g (35 millimól) cián-ecetsav-2,6-dimetil-aniliddel és 0,13 g (1 millimól) kálium-karbonáttal. Ezután az elegyhez hozzáadunk 15 ml etanolt és a reakcióelegyet 3,5 órán át keverés közben forraljuk. Ezután hozzáadunk további 15 ml etanolt és az elegyet 40 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, a nyersterméket 50%-os vizes ecetsavból átkristályositjuk, vízzel semlegesre mossuk, és csökkentett, nyomáson megszérítjuk. Ily módon (Z)-(4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamidot kapunk, op.: 250 °C (bomlik). 5 10 ■15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65
