190548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-indolin és -azaindolin]-trion-származékok előállítására
1 190 548 2 158.5 mg (0,00054 mol) etil-5-(3-nitro4-piridi])-hidantoin-5-karhoxilát. 335,1 mg vaspor és 5 ml jégecet elcgyét lOCOC-ra melegítjük, majd körülbelül 65~C-ra hűljük. A reakció körülbelül 10 15 perc alatt végbemegy. A reakdóelegyböl a nemkívánt s/ilard anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a kapott szurlctet csökkentett nyomáson bepároljuk, így végű^ tiszta spiro-[imidazolidin4,3 -(6-azaindolin]-2.2 ,5-triont kapunk. A 265°C-on olvadó tiszta anyag súlya 80 mg (68%). A terméket tömegspektroszkopiásan és NMR adatokkal jellemeztük. 5. példa A 2. példa 2. bekezdésében leírt módon járunk el, azonban l-(3 piridil-metil)-5,7-diklör-índolin-2, -3-dion helyett l-(3,4-diklór-benzil)-6-azalndolin-2,3)-diont alkalmazunk kiindulási anyagként., így 1 - -(3,4 diklór-l)enzil)-spiro[imidazolidin4,3,(6 -aza- Índolin)]-2.2 ,5-triont kapunk, amelyet kloroformszol, át alakjában különítjük el, olvadáspontja 160 163°C (bomlás). Kitermelés: 20%. Elemzési eredmények: Ci6Hj 0Cl2N4O3 . 1/3 CHC13 összegképletre: számított: C 47.05%. H 2,50% N 13,44%, talált: 0 47.16%, H 2,78%, N 13,40%. 7. példa A 2. példa 2. bekezdésében leírt módon járunk el, azonban l-(3-pindil-metil) 5,7-diklór-indolin-2,3-dion helyett 1 -(3,4-diklor-benzil)-7-azaindolin-^,3-diont alkalmazunk kiindulási anyagként. ,Igy 1 -(3,4-diklór;bcnzil)-spiro-[imidazolidin4,3 (7 -azaindolin)]-2,2 ,5-triont kapunk, amelyet hidrokloridsó alakjában különítünk el, olvadáspontja 199—201 °C (bomlás). Kitermelés: 50%. Elemzési eredmények Ci6Hi0Cl2N4O3 . HC1 összegképletre: számított: C 46,45% H 2,68%, N 13,55%, talált: C 46,61% 112,72%, N 13,62%. 8. példa A 2. példa 2. bekezdésében leírt módon járunk el, azonban 1 -(3-piridil-metil)-5,7-diklór-lndolin-2,3- -dion helyett 1 (3,4-dik]ór-benzil)-5-klór-7-azaindo3in-^3-diont alkalmazunk kiindulási anyagként. }gy 1 -{3,4-diklór-benzil)-5 -klór-spiro[imidazolidin4,3 - -(7 -azaindolin)]-2,2 ,5-triont kapunk, amelyet hcsujbjdrát alakjában különítünk el, olvadáspontja 210- 212°C. Kitermelés 18%. Elemzési eredmények Ci6H9C13N403.1/2 H20 összegképletre: számított: 0 45,69%, II 2,40%, N 13,32%, talált: 0 45,48%., 112,21%, N 13,06%, 9. példa A következő, az 1-8, példa szerint előállított spiro-imida/.olidin-díon-végtermékek aldóz-reduktóz enzim működését csökkentő vagy gátló hatását S. Hayman és munkatársai által a Journal of Biological Chemistry, 240 kötet, 877. oldal (1965)irodalmi helyen leírt és K. Sestanj és munkatársai által módosított (3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásain ismertetett) módszere szerint 10"* M koncentrációban vizsgáltuk. Minden esetben az alkalmazott szubsztrát borjú szemlencséből kapott, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim volt. A kapott eredményeket minden vegyületre vonatkozóan az enzimműködés százalékos gátlásaként adtuk meg a választott 10 * M koncentrációnál: Vegyület %-os gátlás 10 * M koncentrációnál 1. példa szerinti 72 2. példa szerinti 81 3. példa szerinti 71 4. példa szerinti 27 5. példa szerinti 49 6. példa szerinti 88 7. példa szerinti 90 8. példa szerinti 98 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) és (II) általános képletű spiro-[imidazolidin-lndolin és -azaindolin J-trion-szá rmazékok - ebben a képletben X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatoro, Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy amínocsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy Z akkor jelent hidrogénatomot, ha X és. Y legalább egyike hidrogénatomtól eltérő, R jelentése hidrogénatom vagy piridil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése csak akkor hidrogénatom, ha X, Y és Z bármelyike aminocsoport, =A-B=D- a (II) általános képletben =CH-CH=N- vagy t =CH-N=OII-csoport, R jelentése hidrogénatom vagy ferúl-alkil-csoport, amelynek alkilrésze legfeljebb három-széna romos és a fenilcsoport két fluor , klór-vagy brómatemmal van helyettesítve és R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom-, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy megfelelően helyettesített, (líl) vagy (IV) általános képletű gyűrűs karbonil-vegyültet — ezek-, ben a képletekben X, Y, Z, R. =A-B=D-, R’ és R' jelentése a fenti alkálifém-cianiddal es ammonium -karbonáttal a megfelelő (I) vagy (II) általános képletű spiro-imidazolidin-végtermékké kondenzálunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí tására, amelyekben R, X és Y mindegyike hidrogén atom és Z aminocsoport, nátrium-etil hidantoin-5-karboxilátot 2,4-dinitro-benzollal alkilezünk, majd reduktív körülmények között ciklizálunk, vagy c) olyan (II) általánosj képletű vegyületek ^ előállítására, amelyekben R’ iiidrogeuatom, R és =A-B=D- jelentése a tárgyi kör szerinti, nátrium-etil-hidantoin-5-karboxilátot egy megfelelő halogén-nitro-djszbusztituált piridinnel alkilezünk, majd reduktív körülmények között ciklizálunk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előáll! tására, amelyekben X a tárgyi körben megadott halogénatom, Y aminocsoport és Z hidrogénatom, az. X, Y és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általápos képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő 5 -halogénszármazékká alakítjuk, amelyben X jelentése halogénatom, majd a 7 -helyzetben nitráljuk és redukáljuk, és kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
