190544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos nátrium-cefoperazon előállítására
1 190 544 2 II Táblázat Kristályos mtrium-cefoperazon Tárolási T-155J %' hőmér- % %Ret. H20 %T- %T - %T- %T-séklet _____________________________1551A 1551B 1551E 1551F Kezdeti értékek 89.7 — 3.50 < 0.5 < 0.5 <0.5 <0.5 3 hét 50°C 84.9 95 4.46 < 0.5 > 0.5 >1 <0.5 > 0.5 <1 6 hét 37°C 87.7 98 4.17 < 0.5 1 nyomok , 0.5 0.5 50° C 80.9 90 4.04 > 0.5 0.5, <1 <0.5 > 0.5, <1 8 hét 30°C 88.6 99 4.22 > 0.5 > 0.5, <1 nyomok 0.5 0.5 12 hét 30°C 88.9 99 4.36 < 0.5 1 nyomok v> O V > 0.5 37°C 86.6 96 4.58 > 0.5 1 nyomok 0.5 > 0.5 50°C 77.8 87 4.29 > 0.5 2, <3 0.5 1 6 hónap 5#C 90.2 101 3.92 < 0.5 > 0.2, <0. 3> 0.1 0.2 CRT 87.8 98 4.22 > 0.5 > 0.4, <0. 5> 0.1 >0.2,<0.3 30°C 85.3 95 4.67 < 0.5 1 < 0.1 >0.4,<0.5 37°C 79.7 89 4.69 < 0.5 1 <0.1 > 0.4 ,<0.5 9 hónap 5°C 90.1 100 3.95 > 0.5 > 0.2, <0. 3< 0.1 < 0.1 CRT 87.5 98 4.31 < 0.5 > 0.5, <1 < 0.1 0.4 30°C 85.2 95 ' 4.09 < 0.5 > 0.5, <1 < 0.1 > 0.5 ,<1 12 hónap 5°C 91.5 102 4.22 < 0.5 > 0.4, <0. 5> 0.1 <0.1 CRT 87.1 97 4.23 < 0.5 > 0.5, <1 > 0.1 > 0.5, <1 30°C 84.4 94 4.33 < 0.5 < 0.5, <1 0.2 > 1, <2 37°C 79.2 88 4.35 < 0.5 > 1, <2 0.2 > 1, <2 18 hónap 5°C 90.2 101 4.08 < 0.5 > 0.5 < 0.5 > 0.5 CRT 85.7 96 4.46 < 0.5 > 0.5, <1 < 0.5 > 0.5, <1 30°C 82.1 92 4.44 < 0.5 1,<2 >0.5 >0.5,<1 24 hónap 5°C 90.7 101 4.06 0.5 < 0.5 < 0.5 > 0.5 CRT 83.5 93 4.22 < 0.5 ~ 1 <0.5 > 0.5, <1 30°C 80.5 90 4.23 < 0.5 > 1, <2 > 0.5 ~1,<2 A találmányt a következő példák szemléltetik. Az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik az ezekben a példákban leírt részletekre és körülményekre. 40 I. példa 10 g részben kristályos nátrium-cefoperazont 20-25°C-on 15 ml vízben feloldunk. A kevert oldathoz 20-25°C-on 106 ml acetont adunk, ek- 45 kor az oldat opálossá válik. Az opállos oldatot 18— 21°C-on addig keverjük, amíg sűrű szuszpenzió keletkezik. A sűrű szuszpenzió kialakulása után 2 óra alatt 325 ml acetont adunk az elegyhez. A végső víztartalom az acetontartalom 3-4%-a. A keverést továbbá 5 órán át 20-25°C-on folytatjuk, és a ki- 50 vált nátrium-ceforazon kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük. Hozam: 8,9 g. A termék UV-, IR- és NMR-spektruma az 1., 2. és 3. ábrán látható. II. példa g5 25 g cefoperazon szabad sav 75 ml acetonnal készült szuszpenziójához 20-25°C-on 3,08 g nátrium-hidrogén-karbonát 37,5 ml vízzel készült oldatát adjuk keverés közben, hogy a pH 20-25°C-on 6,5-6,8 legyen. A kapott oldat kitisztul. Fél óra alatt 20-256 C-on 170 ml acetont adunk hozzá, mi- 60 közben az oldat enyhén opálossá válik. Az opálos oldatot 20—25°C-on körülbelül 2 óra hosszat keverjük, eközben sűrű szuszpenzió képződik. 2 óra alatt 640 ml acetont adunk az elegyhez, ezalatt a hőmérséklet 20—25°C-on tartjuk. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten még 5 órán át folytatjuk, és a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük. Hozam: 21,5 g. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás kristályos 6R-[6a,70(Rx)]{T7-[[í[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil]-amino]-(4-nidroxifenŰ)-aceti]-amino]-3-[[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-meti]]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-4-karbonsav-nátriumsó (nátrium-cefoperazon) előállítására, azzal jellemezve, hogy a) 1-1,5 térfogatrész vizet, 2,0-5,0 térfogatrész acetont és 1 súlyrész nátrium-cefoperazont tartalmazó vizes-acetonos nátrium-cefoperazon-oldathoz annyi acetont adunk, hogy a vizes-acetonos oldat 5-25°C-on, az acetonra számítva 14-17 térfogatit vizet tartalmazzon: b) a kapott szuszpenzióhoz annyi acetont adunk, hogy a vizes-acetonos-oldat az acetonra számitva 3-5% vizet tartalmazzon, 4
