190543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-vinil- vagy 4-etinil-benzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és származékaik előállítására
1 190 543 2 gyógyhatású vegyületet tartalmazza egy vagy több vívőanyag vagy segédanyag mellett. A gyógyászati készítmény lehet orálisan beadható tabletta, hüvelytabletta, vagy méhtabletta vagy kúp, pilula, kapszula, cseppfolyós oldat, szuszpenzió stb. A készítmény előnyösen egységnyi dózist tartalmaz, mivel így egyszerűen beadhatók pontos dózisok. A szokásosan alkalmazott, nem-toxikus szilárd vívőanyagok például a következők lehetnek: gyógyászati minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szacharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, zselatin, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. A fentiekben definiált hatóanyagot kúppá is alakíthatjuk, vívőanyagként például polialkilén-glikolokat, így polipropilénglikolt használva. Cseppfolyós gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a fentebb definiált hatóanyagot például oldjuk, diszpergáljuk stb. - adott esetben gyógyászati adjuvánssal együtt - egy vívőanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban, stb., és ilyen módon oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Kívánt esetben a beadni kívánt gyógyászati készítmények nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhatnak kisebb mennyiségben, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., így nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. A fenti gyógyászati készítmények előállítására szolgáló módszerek önmagukban ismertek, lásd például Remington s Pharmaceutical Sciences, 14. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1970. A beadásra kerülő készítmény minden esetben olyan mennyiséget tartalmaz a hatóanyag(ok)ból, amely hatékonyan késlelteti a vajúdás kezdetét, vagy elhalasztja a szülést, amikor a méhösszehúzódások már megkezdődtek. A napi dózis általában 0,5—25 mg hatóanyag/kg testsúly, és a teljes napi dózist vagy egyszerre adjuk be, vagy 3—4 kisebb adagra elosztva szabályos időközökben adagoljuk. A hatóanyag ténylegesen beadott mennyisége természetesen függ a viszonylagos aktivitásától. összefoglalva, a találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése vinilcsoport vagy etinilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, állítjuk elő, olymódon, hogy valamely (III) általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, ahol R jelentése a fenti, X jelentése klóratom, brómatom vagy egy -NR3 R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, és kívánt esetben egy kapott alkilésztert a megfelelő szabad karbonsavvá hidrolizálunk, és egy szabad karbonsavat észterré alakíthatunk. A találmányt az alábbi példákkal, az oltalmi kör korlátozása nélkül, részletesen ismertetjük. A példák előtt a kiindulási vegyületek előállítását az 1. és 2. preparátumok tartalmazzák. Ha a későbbi példákban több anyagból indulunk ki, mint amennyit az előző példák szerint kaptunk, ez úgy értendő, hogy az illető előző példát egy vagy több alkalommal megismételtük. Ha másképpen nem adjuk meg, a reakciókat szobahőmérsékleten (20-30°C-on) vitelezzük ki. I. preparátum (IIIj általános képletű vegyületek előállítása: 1,2-dihidro-3H-pírrolof 1,2-a]pirrol-l-karbonsav-rnetilészter és más (III) általános képletű vegyü• letek A. Egy 250 ml térfogatú, háromnyakú, mágneses keverővei és kalciumkloridos szárítócsővel ellátott gömblombikot az egyik szélső nyakon keresztül, csatlakozó darab és rövid (7,5 cm hosszúságú) vizes hűtő segítségével közvetlenül összekapcsolunk a pirolizáló készülékkel. Ez utóbbi készülék 100 ml-es gömblombikból áll, amelybe 15 cm-es Vigreuxoszlop illeszkedik, hőmérővel van ellátva, és a fentebb említett hűtőhöz van kapcsolva. A pirolizáló készülék gömblombikába előzetesen bemérünk 15,6 g oxálsav-dihidrátot és 11,82 g brón-acetaldehid-dietilacetált, amelyet vinil-acetátból állítunk elő P. Z. Bedoukian szerint [J. Am. Chem. Soc., 66, 561 (1944)]. A háromnyakú lombikba bemérünk 3,36 g etanolamint, jeges fürdővel 0-10°C-ra hűtjük, és keverés közben hozzácsépegtetjük 8,7 g 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetjlésztert. Ekkor azonban 3-(karbometoxi-mctiI)-3-(2 -hidroxi-etil-amino)-akrilsav-metilészter(VI) képletű vegyület - képződik. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és 100 ml vízmentes acetonitrilt adunk az elegyhez. A készülék pirolizáló részét olajfürdőbe helyezzük, és ezt 150 160°C-ra melegítjük. A képződő brómacetaldehid-oldatot közvetlenül a (VI) képletű vinilamin oldatába desztilláljuk (fp. 80—83°C/580 Hgmm), miközben a mágneses keverővei keverjük. Amikor a desztilláció hőmérséklete 80°C alá esik vissza, lekapcsoljuk a pirolizáló készüléket, és a helyére kalciumkloridos szárítószővel ellátott hűtőt illesztünk. Az oldatot 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékhoz 200 ml metanolt és 20 g szilikagélt adunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot egy kronratografáló oszlop tetejére visszük fel, amely 200 g szilikagélt tartalmaz hexánban. Az oszlopot hexán és et lacetát 80 : 20 térfogatarányú elegyének 500 ml mennyiségével, majd hexán és etilacetát 1 : l elegyének 500 ml mennyiségével, majd hexán és etilacetát 1 : 1 térfogatarányú elegyének 9 x 500 ml menynyiségével eluáljuk. A 2. és 3. frakció kevesebb poláros szennyező anyagot és 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert tartalmaz. A 4.-8. frakcióból 4,1 g N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2-ecetsav-metilészier [(VII) általános képletű vegyület] különíthető el, amely éter és hexán eiegyébőí átkristályosítva 52 -54°C-on olvad. B. 4,1 g N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2- -ecetsav-metilészter 35 ml vízmentes diklórmetánnal készült, -10°C-ra hűtött oldatához 2,65 ml trietilamint, majd cseppenként 1,46 ml metán-szulfonil-kloridot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -10 és -5°C között tartjuk. A reakció lejátszódását vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, kloroform és aceton 90 : 10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával. Anúkor a reakció teljesen végbe ment (ehhez körülbelül 30 perc szükséges a metán-szulfonil-klorid adagolása után), lassan 10 ml vizet adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 3x30 ml vízzel mossuk, vízmentes náriumszulfáton szárítjuk, és csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
