190543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-vinil- vagy 4-etinil-benzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és származékaik előállítására
1-benzoil-klorid előállítására szolgáló módszereket, amelyek a megfelelő karbonsav-bromidok előállítására is könnyen alkalmazhatók, a következő szakirodalmi helyek ismertetik: J. Chem. Education, 55, 813 (1978) illetve J. Org. Chem., 43, 4987 (1978). Az R-2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű alkilészterek lúgos hidrolízisével a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavat kapjuk, ahol R2 jelentése hidrogénatom. Ezt a hidrolízist a szokásos módon hajtjuk végre, alkálifémhidroxiddal vagy alkálifémkarbonáttal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal stb., vizet is tartalmazó kisszéiiatomszámú alifás alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 15 perc és 2 óra közötti ideig, közömbös atmoszférában. Előnyösen a hidrolízist vizes metanolos káliumkarbonáttal végezzük az elegy forráspontján 30 percig. A fentebb ismertetett találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyülctcket racém (d, I) elegyként kapjuk. Az izomerelegyből az egyes izomereket bármilyen alkalmas rezolváló módszerrel elkülöníthetjük. Például az (I) általános képletű vegyületek (l)-karbonsav és (d)-karbonsav izomé rjcit úgy kaphatjuk meg, hogy előállítjuk az (I) általános képletű vegyülctek alfa-fcnetil-észtereit, a diasztercomer észtereket önmagában ismert módon, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk, majd savval elbontjuk. Így például az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket az alábbi további kezelésnek vethetjük alá : Az (I) általános képletű racém vegyületet több lépésben az (l)-karbonsav-(l)-alfa-fenetilésztcr és a (d)-karbonsav-(l)-aIfa-fenetilészter elegyévc alakítjuk. A két diasztereomer észtert nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk. Az (1)-karbonsav-(l)-alfa-fenilészterből az (l)-karbonsavat felszabadítjuk, a (d)-karbonsav-(l)-alfa-fenetilészterből pedig a (d>karbonsavat szabadítjuk fel. A fenti eljárást részletesebben a 3. számú preparátum leírásánál ismertetjük. Adott esetben az (I) általános képletű szabad karbonsavat 1-4 szénatomos alkilészterré alakíthatjuk önmagában ismert módon, például úgy, hogy a savat erős ásványi sav jelenlétében a kívánt észternek megfelelő alkohollal kezeljük, vagy diazoalkán éteres oldatával reagáltatjuk, vagy lítiumkarbonát jelenlétében alkiljodiddal reagáltatjuk. Az (l)-karbonsav-izomereket a két utóbbi módszerrel alakíthatjuk alkilészterré. Magától értetődik, hogy a leírásban szereplő vegyületek elkülönítése kívánt esetben bármilyen alkalmas elválasztó vagy tisztító módszerrel történhet, például extrakcióval, szűréssel, bepárlással, desztillációval, kristályosítással, vékony-rétegkromatográfiás, oszlopkromatográfiás, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vagy ezeknek a módszereknek a kombinálásával. Az alkalmas elválasztó és tisztító műveletek egy részét a példákban ismertetjük részletesebben. Természetesen a bemutatásra kerülő módszerek helyett más, velük egyenértékű elválasztó és tisztító eljárásokat is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű racém, (d)- vagy (1)-izomer vegyületek különösen mint gyulladásgátló, 2 fájdalomcsillapító, vérlemezke-aggregációt gátló, fibrinolitikus vagy simaizom-relaxáns hatású gyógyászati készítmények hatóanyagai alkalmazhatók. Ezek a gyógyászati készítmények mind a megelőzés, mind a gyógyítás céljára felhasználhatók. Az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tehát alkalmasak az izomvázrendszer, az Ízületek és a szövetek gyulladásos állapotainak kezelésére és megszüntetésére. A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók például olyan gyulladásos állapotok kezelésére, mint a reuma, ütés hatására bekövetkező sérülések, sebek, ízületi gyulladás, csonttörés, traumát követő állapotok és köszvény. Olyan esetekben, amikor a fenti gyulladásos állapotokat fájdalom és l.íz is kíséri, az (I) általános képletű vegyületek a gyulladáson kívül ezeknek az enyhítésére is alkalmasak. A vegyületek gyulladásgátló hatását először kis álla'.okon határoztuk meg a szokásos szűrővizsgálatokkal: a carragcenin-oldattal kiváltott patkánylábödéma-teszten Winter és munkatársai módszerével (Proc. Soc. Exp. Bioi. Mcd., 111,544 -547 (1962)] és a granuloniateszten patkányon, Meier és munkatársai módszerével [Experientiu, 6, 469 471 (1950)] valamint e módszerek módosításaival. Emellett, egyes esetekben a gyulladásgátló hálást az adjuváns artrítiszvizsgálattal is kiértékelhetjük, Pearson módszerével [Proc. Soc, Exp. Bioi. Med., 91, 95 — 101 (1956)]. Annak megállapítására, hogy a vegyületek rendelkeznek e gy ulladásgátló hatással, in vitro tesztek is alkalmasak, amelyeknél például izületi gyulladásban szenvedő betegektől vett ízületi nedv tenyészetét használjuk, Dayer és munkatársai módszere szerim [J. Exp. Med., 145, 1399 1404 (1977)]. A vegyületek fájdalomcsillapító hatását az „antiwrithing teszten vizsgálhatjuk egéren, Hendershot és Eorsaith módszerével [J. Pharmacol. Exp. Tlier., 125,237- 240(1959)]. A vegyületek lázcsillapító hatására általában utalnak a gyulladásgátló hatásra vonatkozó, fentebb ismertetett vizsgálatok. A vegyületek vérlcmezke-aggregációt gátló hatását Born turbidimetriás módszerével határozhatjuk meg [J. Physiol. (Lond.), 162, 67-68 (1962)]. A simaizom-relaxáns hatást in vitro vizsgáljuk Vickery módszerével [Prostaglandins Med., 2, 299- 315 és 225-235 (1979)]. Az (I) általános képletű racém, (d)- vagy (1)-izomer hatóanyagok beadása alkalmas gyógyászati készítmény alakjában minden olyan módon történhet, amely a gyulladás, fájdalom vagy láz csillapításánál vagy megelőzésénél elfogadott. A beadás módja tehát lehet orális, parenterális vagy másmilyen szisztémás vagy helyi kezelés alkalmazható. A gyógyászati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy cseppfolyós, sokféle alakban. A gyógyászati készítmények közül megemlítjük például a tablettákat, kúpokat, pilulákat, kapszulákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, krémeket, aeroszolokat, kenőcsöket stb. A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmaznak, és így alkalmasak pontos dózisok egyszerű beadására. A gyógyászati készítmények szokásos vivőanyagot és egy (I) általános képletű racém vagy (d)- vagy (1)-izomer vegyületet tartalmazzák. A készítmények190 543 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
