190543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-vinil- vagy 4-etinil-benzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és származékaik előállítására
1 190 543 2 A találmány tárgya eljárás 5-^4-vinil- vagy 4-etínil-benzoil)-l,2-djhidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavak és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus alkilésztereik, továbbá ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, vérlemezke-aggregációt gátló, fibrinolítikus és simaizom-relaxáns hatással rendelkeznek. Ismertek az (A) általános képle tö vegyületek, ahol P jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigénatom, vagy kénatom, R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klóratom vagy brómatom, és az R helyettesítő 3-as, 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódik a tíoféngyűrűhöz, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxícsoport, klóratom, fluoratom vagy brómatom, és az Rl helyettesítő orto-, méta- vagy para-hclyzetű, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, kisszénatomszámú alkil-szutfinilcsoport vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A P szubsztituens helyén (a) vagy (d) általános képletű csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket a 4 087 539 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a P szubsztituens helyén fc) és (b) általános képletű csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket pedig a 4 097 579 sz. illetve a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Azok az (A) általános képletű vegyületek, ahol P jelentése egy (b) általános képletű csoport, és Rl jelentése metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport, a 4 232 038 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepelnek. Az R2 helyén klórvagy brómatomot, P helyén egy (b) általános képletű csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek a 4 344 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Az R2 kisszénatomszámú alkiltiocsoportot, kisszénatomszámú alkil-szulfinil-csoportot vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonil-csoporíot jelent, P jelentése egy (b) vagy (a) általános képletű csoport azoknál az (A) általános képletű vegyületeknél, amelyeket az 1982 június 8-án benyújtott, 386,174 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés tartalmaz. Az (A) általános képletű ismert vegyületek mindegyike gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, vérlemezke-agggregációt gátló, fibrinolítikus és simaizom-relaxáns hatású. A hatóanyagként a fenti ismert vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények akár profilaxis céljára, akár terápiás célokra felhasználhatók. A találmány az (I) általános képletű új vegyületek, ahol R jelentése vinilcsoport vagy ctinilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, A találmány a hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. É gyógyászati készítmények különösen gyulladásgátló, tájdalomcsillapító, lázcsillapító, érgörcsgátló, vérlcmezke-aggregációt gátló, fibrinolítikus és simaizom-relaxáns hatásúak lehetnek. A leírásban kisszénatomszámú alkilcsoporton 14 szénatomos vagy a megadott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénhidrogéniáncot értjük, amely például metü-, etil-, propil-, izopropil-, butik, izobutilcsoport stb. Gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus alkilésztereken azokat az (I) általános képletű vegyületeket értjük, ahoi R2 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó lehet. Jellemző, gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus ilkilésztereknél R2 jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butik vagy tercicr-butil-csoport. A vegyületek elnevezéséhez a 1UPAC nomenklatúrát alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket mint 1-karbonsavat illetve ennek származékait nevezzük el, az (T) általános képletnél feltüntetett gyűrűszámozás használatával. Például az R helyén vinilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület neve 5-(4-vinih -benzoil}-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-1 jpirrok [-karbonsav. E vegyület metilészterének elnevezése (ahol az (I) általános képletben R2 jelentése metilcsoport) 5-(4-vinil-ben/.oi!)-1,2-dihidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pírroh -1 -karbonsav-metilészter. Az új (I) általános képletű vegyülcteknek optikai izomerjeik vannak. A találmány mind az egyes optikai izomerek, mind pedig az izomerelegyek - dl elegyek - előállítására kiterjed. Az új (1) általános képletű (dl) vegyületeket az A. reakcióvázlaton bemutatott módon úgy állítjuk ciő, hogy valamely (III) általános képletű pirrolo-pirrolit egy (II) általános képletű savhalogenidde! vagy dialkilamid-származékkal acilezünk. A képletekben X jelentése klóratom, brómatom vagy egv -NR3N4 általános képletű csoport, ahol R3 és R3 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, R és R2 jelentése a fenti. A (il) általános képletű acilezőszerek ismert vegyületek, amelyek vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy ismert módon előállíthatok. Például a 4-vinil-benzoesav szintézisét a J. Chenv Education 55, 813 (1978) szakcikk ismerteti, a 4-etinil-benzoesav előállítását pedig a J. Org. Chem. 43,4987 (1978) szakcikk tárgyalja. A (III) általános képletű vegyületek szerepelnek a fentebb ismertetett szabadalmi leírásokban. fill) általános képletű vegyületek előállítása A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a B. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A képletekben R2 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy n-butil-csoport. (VII) általános képletű vegyület készítéséhez ekvimoláris mennyiségű (IV) képletű etanolamint és (V) képletű 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetif-észtert reagáitatunk 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kapott (VI) képletű vinilamin oldatát, ahol az oldószer valamely közömbös szerves oldószer, előnyösen in situ reagáltatjuk vízmentes körülmények között 2-bróm-acetaldehiddel vagy 2-klór-acetaldehiddcl, 40°C és 100°C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 16 óra közötti ideig. Alkalmas oldószerek ennél a reakciónál az aprotikus szerves oldószerek, például az acetonitril, tetrahidrofurán, dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
