190541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált prolin-származékok előállítására
1 190 541 2 szetes aminosav oldallánca. Rs Jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szén atomos alkenil- vagy aril-(14 szénatomos/ alkilcsoport, Y’jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z* jelentése hidrogénatom vagy Y’ és Z együtt oxigénatomot jelent, X* jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-, vagy arilocsoport, amely 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, 14 szénatomos dialkilamino- vagy metiléndioxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituáit lehet, vagy indol-3-il csoport, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói. A (Vili) általános képletŰ vegyületek előállíthatók olyan (IV) általános képletü vegyületekből, ahol R1 és Ra jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, Acyl-OH képletü vegyületekkel végzett N-acilezéssel és ezt követően az R és adott esetben az Rs hidrogenolitikus, savas vagy bázisos lehasításával Az Acyl-OH képletü vegyületeket és a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen a peptidkémiában ismert módszerekkel kondenzáljuk. Különösen előnyösek azok az eljárások, melyek kielégítő védelmet nyújtanak a racemizálódással szemben, így például a DCC/HOBt módszer vagy a 29 01.843 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett alkánfoszfonsavanhidrides módszer. A (VIII) általános képletű vegyületek hosszan tartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Perorális adagolásnál jól reszorbeálódnak és különböző fajtájú magas vérnyomás kezelésére felhasználhatók. Alkalmazhatók önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentőkkel, véredénytágítókkal vagy diuretikus hatású anyagokkal kombinálva. Az adagolás történhet intravénásán, szubkután vagy peroriálisan, előnyösen perorálisan. A dózis perorális adagolás esetén 0,01-10 mg/kg, előnyösen 0,05-1,5 mg/kg, különösen 0,05-0,5 mg/kg naponta. Ez a dózis súlyos esetekben emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. A dózis csökkenthető is, különösen akkor, ha egyidejűleg diuretikumokat is adagolnak. Intravénás vagy szubkután adagolásnál a dózis 0,1-250 mg/kg naponta. A találmány szerinti eljárást és a közbenső termékek továbbalakítását a következő példák közelebbről megvilágítják. 1. példa a) transz-l-Acetamido-2-klór-merkurio-ciklohexán 65 g (0,2 mol) higany(Il)-nitrát 150 ml acetonitrilbc felvett szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten 20 perc alatt 20 ml (0,2 mól) ciklohexán 50 ml acetonitriles elegyét csepegtetjük. Egy óra múlva a sárga oldatot szobahőmérsékleten 100 ml telített konyhasó oldat és 500 ml viz elegyére öntjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szálltjuk. Így 75 g színtelen kristályt kapunk, melynek olvadáspontja 200 -201 °C. b) transz-Acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-ciklohexán 31 g transz-l-acetamido-2-klór-merkurio-ciklohe-xánt 250 ml 957frOs etanolban szuszpendálunk és 187 ml (4 ekvivalens) 2-klór-arilnitrilt adunk hozzá. Jeges hűtés közben 3 g nátriumbromid 50 ml etanolos oldatát adjuk hozzá olyan gyorsan, ahogy lehet. Szobahőmérsékletre történő felmelegedés után a kiváló elemi higanyt bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, a bórsavészter elbontásához háromszor 1 n nátriumhidroxiddal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 13 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában. c) 1 - Acetil-2-ciano-transz-oktahídroindol 3,2 g transz-l-acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-hexánt 25 ml dimetilformamidban oldunk és 0°C hőmérsékleten 0,7 g nátrium-hidrid (50% olajban, hexánnal háromszor mosva) 10 ml dimetilformamidban felvett szuszpenziójához csepegtetjük. Egy óra mulva szobahőmérsékleten vízre öntjük, 5 n sósavval megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot négyszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék 18,5 rész 2/3, 3aa, 7a/3-izomer és 1 rész 2/3, 3a/3, 7a/3q-izomtr keverékéből áll. Diizopropiléterrel elkeverve kikristályosodik 0,7 g 2/3, 3aa, 7a/3-izomer. Az anyalúgot Kiesel-gélen etilacetát/cikiohexán (2:1) futtatószerrel kromatografálva még további 0,2 g 2/3, 3aa, 7a/3-izomert és 45 mg 2/3, 3a/3, 7aOrizomert kapunk. Fizikai adatok: 2ß, 3aa, 7a/3-izomer: olvadáspont 110-113°C. IH-NMR (270 MHz, DMSO-D6, 100°C): 5 = 4,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,05 (dt, J, = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,03 (sf3H), 1,95 (széles d, 1H), 1,85-1,6 (m, 4H), 1,4-1,0 (m, 4H) PPm> MS (m/e): 192 (M , 32%), 150 (M-CH2=C=0, 59%), 149 (18%), 139 (14%), 107 (100%), 95 (15%), 43 (39%) 2ß, 3aß, 7aa-izomer: olaj, IH-NMR (270 MHz, DMSO-d6. 100°C): 5 = 4,66 (t, J = 5Hz, 1H), 3,10-3,0 (m, 1H), 2,75-2,6 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,0-1,4 (m, 5H), 1,4-1,2 (m, 4H), ppm. d) 2/3, 3aa, 7q/3-Oktahidroindol-2-karbonsav 2,8 g 2/3, 3aa, 7a/3-l-acetil-2-ciano-oktahidroindolt 30 ml 5 n sósavval 4 órán keresztül visszafolyat ás közben forralunk, majd szárazra pároljuk, vízzel felvesszük, enyhén bázikus ioncserélővel (Amberlite IRA 93, OH-forma) pH = 4,7-re állítjuk, szűrjük, bepároljuk, etanolban felvesszük és acetonnal kicsapjuk. Szűrés és szárítás után 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 286-288°C (bomlik). IH-NMR (D20, 270 MHz): 8 = 4,15 (d, J * 5HZ, íH), 2,88 (dd, J, = 12 Hz, J2 = 3,8 Hz, 1H), 2,55 (centrikusán 1H),2,3-1,1 (m, l0H)ppm. 2- példa a) transz-1 - Acetamido-2-klór-merkurio-ciklopentán 38,3 g higany(II)-nitrát 80 ml acetonitrilben felvett szuszpenzióját 0°C hőmérsékleten cseppenként 10 ml ciklopentán 30 ml acetonitriles elegyével elegyítjük. Egy óra múlva szobahőmérsékleten 60 ml telített konyhasóoldat és 250 ml víz elegyére Öntjük, leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 26 g cím szerinti terméket kapunk amorf por formájában. b) transz-1 -Acetamido-2-(2-kIór-2-cianoetil)-ciklopentán 16,1 g Uaiuz-l-acetamido-2-klór-merkurio-ciklopentánt 200 ml etanolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 10,7 ml 2-klór-akrilnitrilt, majd amilyen gyorsan csak lehet jég hűtés közben 1,7 g nátrium-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
