190527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-N'-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-2-nitro-1,1-etén-diamin (nizatidin) előállítására
1 190 527 2 A találmány tárgya javított niza ti din-szintézis, amely vegyidet fontos és viszonylag új H2-receptor antagonlstaként elsősorban a gyomorfekély kezelésére használatos. ' A nizqtidln, amelyet az (I) képlet szemléltet, N-metfl-N -[2-(2-dimetilaminometil-tiazol4-il-metil-tio)-e til ]-2-nlt ro-1,1 -etén -diamin és e vegyidetet a 4 382 090 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A fenti szabadalom szerint a nizatidlnt az 1-metilmcrkapto-l-[2-(2-dimetilamino-metil-tJazol4-il-metil-tio)-etil)amino]-2-nitro-etén reakciójával állítják elő. Ez utóbbi vegyidet azonban termikusán erősen Instabil. A tűz- és robbanásveszély miatt tárolása nem célszerű, így elsősorban ipari méretekben nem alkalmazható a fenti eljárás. A találmány szerint a nizatidint úgy állítjuk elő, hogy (11) képletű izotiokarbamid-származékot nitro-metánnal reagáltatunk. A (II) képletű új, közbenső terméket oly módon állítjuk elő, hogy a (III) képletű meti-tio-etil-aminszármazékot H3CH = C(SCH3)» képletű ditio-szénsav-dimetil-észter-N-metil-iiniddel reagáltatjuk, a tiazol-vegyületre számított legalább egy mól sav jelenlétében. Az előbbiek szerint a (II) képletű közbenső terméket nitro-metánnal reagáltatva nizatidint nyerünk. A reakciót előnyösen szekunder alkanolban vitelezzilk ki, például 2-butanolban vagy izopropilban. Más oldószerek is használhatók, mint nitrilek, például acetonltril és propionnitril, észterek, mint például etil-acetát, butil-acetát és hasonlók, továbbá primer alkanolok, mint például etanol és izobutanol, de ezekben a kitermelés alacsonyabb. A reakciót nitro-metánnal oldószer hozzáadása nélkül is ki lehet vitelezni, az oldószer használata azonban előnyösebb. Azt találtuk, hogy a legelőnyösebb, ha a nitro-metánból és az oldószerből egyenlő súlyban használunk, és hogy nitro-metánból számottevő felesleget, mint például 5 mólt használjunk 1 mól Jzotio-karbamJdra. Kívánság szerint a nitro-metánból szélsőséges mértékű - 10—25 mól - felesleg, vagy még több használható, anélkül, hogy ez nehézséget okozna. Kívánatos, hogy a nitro-metánnal történő reakciót emelt hőmérsékleten, 50-150°C között hajtsuk végre, amin belül a 100°C körüli hőmérséklet különösen előnyös. A reakció lefolyása nem különlegesen gyors, még emelt hőmérsékleten sem, és befejeződéséhez néhány óra elteltére van szükség. A 12-24 óra közötti reakcióidő látszik alkalmasnak. Kézenfekvő, hogy magasabb hőmérséklet a folyamat gyorsabb lefolyását eredményezi, és az is, hogy a folyamatot nyomás alatt is ki lehet vitelezni, amennyiben kívánatos és ezáltal magasabb hőfok alkalmazása válik lehetővé. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek a (II) képlet szerinti közbenső termék előállításához használhatók, ismert vegyületek. A tlazol vegyületet a 2 067 987 számú nagy-britanniai szabadalom ismerteti, és a dltiosav-észtert Ainley és munkatár. sai írták le [J. Chem. Soc., 147-152 (1944)]. A kiindulási vegyilletéket nem szükséges tisztítani. Az eljárás termékét jó tisztaságban hagyományos eljárásokkal lehet elkülöníteni, mint azt az alábbi fíéldák bemutatják. így például a reakcióelegyet semegesítjük, szerves oldószenei extraháljuk, és a terméket úgy különítjük el a vizes fázistól, hogy azt erőtel-Íesen meglúgosítva alkalmas szerves oldószenei, küönösen diklór-metánnal kivonatoljuk. Eljárásunk kivitelezését a következő példáik szem léltetik: , 1. példa N-Metil-S-Metil-N -[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il-metil-tio)-etil]-izotiokarbamid Egy lombikba 2 g 2-(dimetil-amino-metÜ)4-[(2- -amino-etil)-tiometi]]-tiazolt, 25 ml denaturált szeszt, 0,72 ml tömény sósavat és 1,16 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imidet mérünk be, és 16 órán át visszafolyató hűtővel fonalunk. Ezt követően vákuumban olajos maradékáig pároljuk be. A maradékot 25 ml vízzel vesszük fel, és kétszer 15 ml dietil-étenel kivonatoljuk. A vizes réteget lehűtjük és 3 ml 50%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes oldatot két alkalommal 20 ml dietil- 4terrel kivonatoljuk. A kivonatot vákuumban bepárolva 2 g nyersterméket nyerünk. Ezt tömegspektrumával azonosítottuk, ami 318-as molekulasúlyt ídott. NMR (CDC13) delta: 7,07 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 9H). 2. példa N-metil-N [2-(2-dimetilaminometil-tiazol4- -fl-metiltio)-etil]-2-nitro-l ,1-etén-diamin 9 g N-metil-S-metil-N-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol4-jl-metiltio)-etil]-izotiokarbamidot 45 ml nitro-metánban és 45 ml 2-butanolban 95°C-os hőmérsékleten 20 órán át keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk vízfürdőn vákuumban, és a maradékot 50 ml etil-acetátbar. oldva szobahőmérsékleten keverjük. Kristályos, szilárd anyag válik ki. Az oldatot jégen 30 percen át hütjük, szűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. A kívánt anyag 6,5 g-ját nyerjük, nyerstermék alakjában, amelyet nagyteljesítményű folyadék-kromatográffal vizsgálva 88,6%-os tisztaságúnak találtuk, 1 amellett, hogy hatféle szennyezést tartalmaz. A nyerstermék 6 g-ját 50 ml meleg, denaturált szeszben oldjuk, és az oldatot keverve szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, denaturált szesszel mossuk, és egy éjjelen át levegőn szárítva 4,61 g tisztított nizatidint nyerünk. Op.: 134-136°C Nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiás mód szerre] vizsgálva, tisztasága: 96,7%. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) képletű N-metií N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-Íl-metil-tio)-etíl j-2 -nitro-1,1 -etén-diamin előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű izo-tio-karbamid-származékot nitro-metánnal reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 db rajz 2
