190513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett ergot-alkaloidokat és heparint tartalmazó trombózis ellenes új készítmény előállítására
1 190513 2 A találmány tárgya eljárás érszűkitő hatású, hidrogénezett ergot-alkaloidot vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóit, valamint egy Ids molakulav lyű heparint vagy annak gyógyászat1 szempontból alkalmas 45 853-2703/FT sóit tartalmazó, terápia hatásd új készítmény előállítására. A találmány szerinti készítmény trombózisok- különösen műtét utáni trombózisok - megelőzésére alkalmazható. Ismeretes, hogy az átlagosnan 14 000-19 000 inolekulasúlyú, természetes heparinnak valamilyen érszűkítő hatásokkal rendelkező, hidrogénezett ergotalkaloiddal — különösen dihidroergotaminnal — való együttes adagolása különös előnyökkel jár trombózisok - megelőzésében (lásd például a 2 554 533 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátást iratot). Ennek megfelelően a heparinnal és dihidroergotaminnal végzett együttes terápia értékes és általánosan elterjedt kezelési forma olyan betegek számára, akiknek esetében a trombózis veszáye- különösen műtétek következményeként — nagy. Az adagolás általában parenterálisan, tehát intravénás befecskendezéssel történik. Az irodalomból ismeretesek például olyan készítmények, amelyek stabilitása a fentebb említett indikációs területen általánosan alkalmazott oldatok stabilitásánál kedvezőbb (4 402 929 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ilyen készítmények kereskedelmi forgalomban vannak. A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy műtét utáni trombózisok megelőzése során különösen jó eredményeket érhetünk el, ha heparin-komponensként például a 2 554 533 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban ismertetett kombináció heparin-komponensét alkalmazzuk, amelynek ^átlagos molekulasúlya a természetes heparin molekulasúlyához viszonyítva csekély. Különösképpen azt találtuk, hogy ha kis molekulasúlyú heparint alkalmazunk érszűkítő hatású, hidrogénezett ergot-alkaloidokkal, különösen dihidroergotaminnal együtt, akkor - szemben az ismert, természetes heparint tartalmazó készítményekkel - a trombózis elleni hatás időtartama - és így a terápiás alkalmazás lehetősége — drámai módon megjavul, mert a heparinnak és a hidrogénezett ergot-alkaloid-komponensnek a trombózis hatékony megelőzéséhez szükséges napi adagja ennek megfelelően csökkenthető. Ezek alapján a találmány tárgya eljárás olyan terápiás készítmény előállítására, amelynek segítségével egy érszűkítő hatású, hidrogénezett ergot-alkaloidból és heparinból álló kombinációnak a trombózist megelőző kezeléshez szükséges adagja lényegesen csökkenthető. Mivel a kombináció adagolása célszerűen befecskendezéssel történik, a találmány szerinti terápiás készítmény segítségével a beteg kellemetlen szorongása már azzal is enyhíthető, hogy a készítmény naponkénti egyszeri adagolása is elegendő. Ez különösen fontos olyan betegek esetében, akik súlyos műtétek után épülnek fel. A fentiek értelmében a találmány tárgya eljárás 0 valamilyen érszűkitő hatású, hidrogénezett ergotalkaloidot vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóit és II) valamilyen kis molekulasúlyú heparint vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóit tartalmazó terápiás készítmény előállítására. Hidrogénezett ergot-alkaloidokként (a készítmény I) komponenseként) elsősorban az (I) általános képletű vegyiUeteket - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése metil-, etil- vagy lzopropilcsoport, Ra jelentése izopropil-, szekunder-butil-, izobutflvagy benzilcsoport, és X jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport - vagy e vegyületek gyógyászati szempontbői alkalmas savaddiciós sóit alkalmazzuk. ~ Az l) komponensként különösen előnyös a dihidroergotamin - amelynek összetétele 6 nor-6-izopropdl-9,10-diludro-2 /3-metil-5 a-benzil-ergopeptin- és a dihidrovalin, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóinak az alkalmazása. A hidrogénezett ergot-alkaloidok sóiként főként a metán-szulfonátokat, maleátokat és tartarátokat alkalmazzuk. A hidroergotamint különösen metánszulfonátja alakjában adagoljuk. __ „Kis molekulasúlyú heparin -ként (a készítmény II) komponenseként) a találmány értelmében olyan heparint alkalmazunk, amelyet például a természetes heparin rövid láncú alkotórészeinek elkülönítésével vagy a természetes heparin láncának hasításával kapunk: ezzel sikerül a heparin átlagos molekulasúlyát lényegesen csökkenteni. A találmány szerint alkalmazott, kis molakulasúlyú heparin átlagos molekulasúlya körülbelül 10 000 vagy kisebb, különösen körülbelül 8000 vagy kisebb. Az átlagos molekulasúly előnyösen nem kisebb, mint körülbelül 4000, különösen körülbelül 5000- től körülbelül 8000-ig teijedő, például körülbelül 7000 ± 1000 vagy körülbelül 6000 ± 1000 molekulasúlyú heparin alkalmazása. Előnyös továbbá, ha a II) komponens molekulasúlyeloszlása viszonylag egységes, tehát például a polimer egységek legalább 60 százalékának, különösen 80 százalékának a molekulasúlya a fentebb megadott határok között van, azaz a molekulasúly 10 000 vagy annál kisebb. A II) komponensként alkalmazott, kis molekulasúlyú heparin gyógyászati szempontból alkalmas sói a kalcium- és kálium-, különösen a nátriumsók. A II) komponensként alkalmazott, kis molekuL - súlyú heparin vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sói ismert módon előállíthatok, például a természetes heparinból származó, kis molekulasúlyú frakciók elkülönítésével — például frakcionált kicsapás és ultraszűiés útján, amint ezt a 2 945 591 számú Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertették vagy a természetes heparin nagy molekulasúlyú frakcióinak depolimerizációja útján, például kémiai lebontással, ahogyan ezt például a 888 864 számú belga szabadalmi leírásban vagy a 27 089 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírták. Előállítható azonban a II) komponensként alkalmazott heparin ezeknek az eljárásoknak a kombinációival is, például úgy, hogy a természetes heparinból kis molekulasúlyú alkotórészeket elkülönítjük, majd a visszamaradó, nagy molekulasúlyú alkotórészeket de polimerizáljuk, aminek során olyan, kis molekulasúlyú heparint kapunk, amelyet adott esetben az elkülönítéssel nyert, kis molekulasúlyú heparinnal összekeverhetünk. A találmány szerint előnyös egy olyan, kis molekulasúlyú heparin alkalmazása, amelyen semmiféle - vagy semmi lényeges - kémiai változás nem ment végbe. 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 2
