190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány az (I) általános képletfl vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, mely képletben R, hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-, 1-4 szénatomszámú alkü-, hidroxil-, M szénatomszámú alkoxi-, benzil-oxi-, 13-17 szénatomszámú alkanoil-oxl- és benzoil-oxi-csoportot képvisel, továbbá, amikor R2 4-helyzetű hidroxilcsoportot és Rj hidrogénatomot jelent, Rj fentieken túlmenően hidroxi-metil-, karbamoil- vagy az alkoxiláncban 14 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot képviselhet, R2 hidrogénatomot, halogénatomot, 14 szénatomszámú alkilcsoportot, hidroxilcsoportot vagy 14 szénatomszámú alkoxicsoportot jelent, R3 hidrogénatomot vagy 14 szénatomszámú alkilcsoportot képvisel, Ra egy 14 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, amikor a vegyületek eritroformában vannak, illetőleg, ha Rj és R3 mindegyike hidrogénatom, akkor R4 szintén jelentliet hidrogénatomot, R5 hidrogénatomot, halogénatomot, 14 szénatomszámú alkil-, 14 szénatomszámú alkoxicsoportot jelent, vagy a benzilcsoport, 3*, 4- és 5-helyzetében lévő három metoxícsoportot képvisel, valamint a gyógyászatban alkalmazható savakkal képzett addiciós sói, kivéve 'azokat a vegyületeket, amelyek képletében a) az R, és R2 helyettesítők egyike 4-helyzetben hidroxil-, aikoxi- vagy benzil-oxl-csoportot képvisel, a másik pedig 3-helyzetben hidrogénatomot, hidroxil-, alkoxi-, vagy benzil-oxi-csoportot képvisel, R3 és Rs mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy b) Rj vagy R2 4-helyzetben halogénatomot, R4 metilcsoportot, R2, R3 és Rs mindegyike hidrogénatomot képvisel. A találmány ugyancsak kiterjed az 0) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj hidroxilcsoportot vagy 4-helyzetben halogénatomot, R2, R3, Rs mindegyike hidrogénatomot, R4 pedig metilcsoportot jelent, az 5733 M számú francia szabadalmi leírás a 186 492. sz. magyar szabadalmi leírás és a 63034 számú európai szabadalmi bejelentés Ismerteti. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj és/vagy R2 - adott esetben éterezett - hidroxilcsoportot jelent, a 2 163 358 számú francia szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti (I) általános képletfl vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-, metil-, hidroxil- vagy metoxícsoportot, R2 hidrogénatomot, halogénatomot, metil-, hldroxilvagy metoxícsoportot, R3 nidrogénatomot vagy metilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy metllcsoport, Rj hidrogén- vagy halogénatomot, metil-, metoxivagy a benzilcsoport 3-, 4- és 5-helyzetében három metoxicsoportot képvisel. A találmány szerinti (I) általános képletfl vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyekben 2 Rj halogénatomot, R2 és R3 hidrogénatomot, R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, valamint R5 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent. Az 0) általános képletű vegyületek közül kiemelendők azok, amelyek képletében Rj hidroxi-metil-, metoxi-karbonll-, etoxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoportot, R2 4-helyzetfí hidroxilcsoportot, R3 hidrogénatomot, R4 metilcsoportot és Rs hidrogénatomot képvisel. Az 0) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (II) általános képletű acetofenonok és propíofenonok, legalábbis a-helyzetben nem brómozott alakjukban a kereskedelemben forgalomban vannak, ha nem, úgy a kereskedelemben kapható termékekből ismert eljárásokkal előállíthatók. így például megfelelően helyettesített benzoesavból elkészíthetjük a megfelelő savkloridot, s azt reagáltathatjuk etil-magnézíum-bromiddal, vagy dietilicadmiummal. Fordított módon eljárva, megfelelően helyettesített bróm-benzolból difenil-kadmiumot készíthetünk s ezt reagáltathatjuk propionil-kloriddal. A propionfenonokat etil-magnéziumból és helyettesített benzonitrilből vagy helyettesített benzamidból ugyancsak elkészíthetjük. Végül, abban az esetben, ha Rj, R2, és R3 valamelyike hidroxilcsoport, ez utóbbit propionsawal észterezhetjük, és az észtert Fries-átrenaeződésnek vethetjük alá. A nem brómozott propionfenonokat ,[0I) általános képletű vegyidet, brómatom helyett hidrogénatom] ismert módon brómozhatjuk, például közvetlenül brómmal, megfelelően választott oldószeres oldatban, így kloroformban, vagy dioxán és etil-éter elegyében, az 56/43226 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint. Használhatunk szelektív brómozószert is, mint például az (V) képletű pirrolidinon-hidrogén-tribromidot tetrahidrofurán oldószerben. A fentiekben leírt eljárások a propionfenonokra [01) általános képlet, R4 = CH3 ) vonatkoznak. Szakember minden nehézség nélkül képes azokat acetofenonokra is [01) általános képlet, R4 * H)] alkalmazni. A 011) általános képletű benzll-piperidinek szintén kaphatók a kereskedelmi forgalomban, és ha mégsem, úgy ismert módszerekkel előállíthatók. A Friedel-Crafts reakció szerint reagáltathatunk izonikotinoil-kloridot és Rs-tel helyettesített benzolt, majd redukáljuk a kapott ketont és hidrogénezzük a hererogyűrűt. Kiindulhatunk hidrogénezett savból, például izonipekitonsavból, melyet a klorid elkészítése előtt a nitrogénen acilezünít, azután reagáltatjuk R5 -tel helyettesített benzollal, majd a kapott ketont hídrazonná alakítjuk, s végül etiíéngUkol jelenlétében nátriumhidroxiddal kezeljük, hogy egyidejűleg elbontsuk a hidrazont, és ugyanakkor reakcióicépessé tegyük a heterogyűrflben lévő nitrogénatomot. A (II) és 011) általános képletű vegyületek közötti reakció gyenge ásványi bázis, mint nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, alkohol - például etanai-, vagy keton - például metil-etil-keton-, illetőleg a 011) általános képletű benzilpiperidin és a 0Ï) általá-190 509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
