190504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált asz-triazin-származékok előállítására
D referencia-vegyület = 1 -(4-klór-fenil )-asz-triazino[6.1 -a Jizokinolinium-bromid (3.128.386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási irat): Amitriptilin = N,N-diinetil-3-[dibenzo[a,dJ-cikloheptadién-5-ilidén ]-propil-amin Lidocain = a-dietilamino-2,6-dimetil-acetanilid, Fenilbutazon = 4-butil-l ,2-difenil-3,5-pirazolidin-dion. A fenti adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek kiváltó antidepresszáns és antiarrithmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A (I) általános képletű vegyületek hatása az abszolút dózis és a terápiás index tekintetében patkányon és egéren egyaránt nagyságrendekkel felülmúlja 3,128.386 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsájtási iratban leírt vegyületek hatékonyságát a tetrabenazin antagonizmus tesztben. A rezerpin dózis teszt szerint a (I) általános képletű vegyületek hatása 2 -6-szorosa a D referenciavegyület aktivitásának. Ezen kívül a (I) általános képletű vegyületek hatásspektruma minőségileg is különbözik a 3,128.386. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban leírt származékokétól és ez gyógyászatilag igen kedvező trankvilláns, anagletikus, spazmolitikus, helyi érzéstelenítő és antitremorin hatások fellépésében nyilvánul meg. A (l) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. A napi dózis orális adagolása mellett általában kb. 5-150 mg, ami súlyosabb esetekben 300 mg-ig növelhető. A napi parenterális dózis általában 5 -50 mg. A fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek. Találmányunk a fenti eljárással készült (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Ezeket a készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A készítmények szilárdak (például tabletták, kapszulák, drazsék), félszilárdak (például kenőcsök) vagy folyékonyak (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A készítmények a hatóanyagon kívül hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóként szilárd hígítóanyagokat, töltőanyagokat, steril vizes oldatokat vagy nem-toxikus szerves oldószereket alkalmazhatunk. A perorálisan beadható tabletták édesítőanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat (például keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt) tartalmazhatnak. E készítményekben továbbá kötőanyagok (például polivinilpirrolidon, zselatin) sikosító anyagok (például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát vagy talkum), továbbá egyéb adalékok (például nátrium-citrát, kalcium-karbonát, dikaltium-foszfát, stb.) is jelen lehetnek. Az orálisan adagolható vizes szuszpenziók vagy elixirek továbbá ízjavító adalékokat, színezékeket, emulgeálószereket, hígítószereket (például vizet, etanolt, propilénglikolt vagy glicerint, stb.) tartalmazhatnak. A parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények gyógyászatilag alkalmas oldószereket (pél2 dául szezámolajat, földimogyoró-olajat, vizes propilénglikolt, dimetil-formamidot, stb.) vagy vízoldható hatóanyagok esetén vizet tartalmazhatnak. A vizes oldatok pufferolhatók vagy folyékony hígítóanyagok (például nátrium-klorid vagy glükóz) segítségével izotóniás értékre beállíthatók. A vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális adagolásra alkalmasak. A steril vizes oldatok készítése önmagában ismert módon történik. Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa az adott yegyület hatékonyságától, az adagolás módjától és a beteg állapotától függően tág határokon belül változhaf. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1 -(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6.1-aJizokinolinium-bromid előállítása 2,0 g (0,0054 mól) 1-(4-ldór-fenil)-asz-triazino[6.1.-a]izokinolinium-bromidot 10 ml acetonitril és 5 ml víz elegyében szobahőmérsékleten keverünk. A kiindulási anyag átmeneti feloldódása után színtelen kristályok válnak ki. 1,5 g cím szerinti vegyü- Ietet kapunk, kitermelés: 71%. Op.: 270—271 C. 2. példa 1-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino-[6.1 -ajizokinolinium-etánszulfonát előállítása 3.55 g (0,0091 mól) 1-(4-klór-fenil)-I-hidroxí-1,2-dihidro-asz-triazino[6.1 -ajizokinolinium-bromidot 50 ml acetonitrilben 2,22 g (0,0022 mól) etán-szulfonsawal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd lehűtjük. Prizmák alakjában 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%. Op.: 187— 188°C. 3. példa 1-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino-[6.1-a]izokinoIinium-perklorát előállítása 3.5 g (0,008 mól) l-(4-klór-benzoil)-2-[N-(etoxiimino-formil)]izokinolinium-perklorátot 30 ml etanolban ammóniagázzal kezelünk, majd az oldószert eltávolítjuk, a kristályos maradékot 5% vizet tartalmazó etanolban oldjuk és 5 ml 70%-os perklórsavval elegyítjük. A terméket nitro-metánnal extraháljuk, majd az oldószert ledesztillíjljuk. 1,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Kitermelés: 50%. Op.: 239-240°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4.55 g (0,010 mól) 2-amino-l-(4-klór-benzoil> izokinolinium-tozilátot 4,45 g (0,030 mól) ortohangyasav-etilészterrel acetonitrilben 1 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a terméket éterrel kicsapjuk. 4,4 g l-(4-klór-benzoil)-2- [N-(etoxi-imino-formil)Hzokinolinium-tozilátot kapunk. Kitermelés - 86%. Op.: 183-184°C. 2.6 g (0,05 mól), az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 30 ml tionil-kloridban rövid ideig forralunk , majd a tionil-klorid feleslegét feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, 190 540 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
