190500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholok, fenolok és laktonok rezolválására
1 190 500 2 res kristályosítással vagy kromatográfiás úton elválasztjuk egymástól, majd az elkülönített (IA) típusú izomereket - amelyekben minden egyes királis centrum egyetlen meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik - savas közegben szolvolizáljuk. A szolvolizálás során optikailag tiszta (III) általános képletü alkohol- vagy fenolszármazékokat kapunk. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert rezolválási módszerekkel összehasonlítva az, hogy rendkívül egyszerűen végrehajtható, mert az eljárás mindössze a következő három műveleti lépésből áll:- (III) általános képletü alkohol- vagy fenolszármazékok reakciója optikailag tiszta (II) általános képletü laktonokkal,- az (IB) típusú diasztereoizomer elegy egyedi komponenseinek fizikai úton végzett elválasztása, és- a kapott (ÍA) típusú optikailag tiszta vegyületek szolvolízise. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy rendkívül széles körben alkalmazható. A (III) általános képletü vegyületek és az optikailag tiszta (II) általános képletü laktonok reakciója jó hozammal megy végbe, és olyan szerkezetű termékeket szolgáltat, amelyek fizikai módszerekkel igen egyszerűen elválaszthatók egymástól. Az elválasztás sok esetben egyszerű oldószeres kristályosítással is végrehajtható. A kapott (IA) típusú, optikailag tiszta izomerek savas szolvolizálása egyszerűen végrehajtható, és jó hozammal szolgáltatja a kívánt rezolvált alkoholokat vagy fenolokat. A szolvolizálás során a (III) általános képletü vegyületek nem károsodnak észrevehető mértékben. A (II) általános képletü vegyületek a szolvolizálás során akkor tartják meg eredeti térbeli helyzetüket, ha a (II) általános képletü vegyületek molekulaszerkezete a hidroxilcsoportnak egyértelmű térállást biztosít. A találmány szerinti rezolválási eljárás különösen előnyösen alkalmazható instabil alkoholok (például ciánhidrinek) rezolválására. Az alkoholok, illetve szubsztituált fenolok rezolválására alkalmas eljárások a gyógyszeripar szempontjából rendkívül jelentősek. Ezekkel az eljárásokkal a szintetikus úton előállított racém vegyületekből előnyös módszerrel különíthetjük el azokat az optikailag aktív izomereket, amelyek lényegében a teljes biológiai aktivitást hordozzák. A találmány szerinti rezolválási módszer különösen előnyösen alkalmazható a természetben előforduló, optikailag aktív, biológiai hatással rendelkező vegyületek szintetikus előállításának kiegészítő lépéseként. A találmány továbbá új eljárást biztosít egy vagy több királis centrumot tartalmazó racém laktonok rezolválására. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a legalább egy racém (R,S) királis centrumot tartalmazó (II) általános képletü laktont valamely optikailag tiszta, (III) általános képletü fenol- vagy alkoholszármazékkal reagáltatjuk sav jelenlétében, majd a kapott (Ic) típusú diasztereoizomer-elegyből fizikai módszerrel - például kristályosítással vagy kromatográfiás úton - elkülönítjük az egyedi (IA) típusú, optikailag tiszta izomereket, végül az optikailag tiszta izomerek savas közegben végrehajtott hidrolízisével elválasztjuk az optikailag tiszta (II) általános képletü laktonokat. Laktonok rezolválására alkalmas eljárást a szakirodalomban mindeddig még nem ismertettek. Az utóbbi eljárásváltozat szintén rendkívül egyszerűen hajtható végre, és további előnyei megegyeznek az alkoholok, illetve fenolok rezolválásánál felsoroltakkal. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. L példa (IR,5S)-6,6-Dimetil-4(R)-(llSI-2-metiI-4-oxo-3- -j2-propen-1-ilj-ciklopent-2-enil-oxi ) -3-oxa-biciklof3.1,0]hexan~2-on és ( lR,5S)-6,6-dimeiil-4(R)-( l/R/-2-metU-4- -oxo-3-12-propen- l-il) -ciklopent 2-enil-oxi) -3- -oxa-biciklo[3. 1,0]hexan-2-on elegyének előállítása l(R) -hidroxi-2-metil-3-( 2' -propen-l-il ) -ciklopent-2-en-4-onból kiindulva 1000 ml benzolhoz 152 g l(RS)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)-ciklcpent-2-en-4-ont, 152 g cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-1R- karbonsav-laktont és 3,5 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a reakció során képződő vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. Ezután az elegyet 20 °C-ra hagyjuk hülni, trietil-aminnal pH = 7-8 értékre lúgosítjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Termékként (lR,5S)-6,6-<iimetil-4-(R)-(l/S/-2-metil-4- oxo-3-/2-propen-l-il/ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxabiciklo[3.1 0]hexan-2-on és (lR,5S)-6,6-dimetil- 4(R)-( 1 /R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa -bicikio[3.1.0jhexan-2-on elegyét kapjuk. 2. példa (lR,5S)-6,6-Dimetil-4(R)-(llSI-2-metil-4-oxo-3- -/2-propen-1 -ilj-ciklopent-2-enil-oxi ) -3-oxa-biciklo[3.1.0Jhexan-2-on elkülönítése ( 1 R,5S)-6,6-dimetil-4 (R)-( ljSI-2-metil-4-oxo-3-j2- -propen-1-il/ -ciklopent-2-enil-oxi ) -3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-on és (IR,5S)-6,6- -dimetil-4( R)-( lj Rt-2-metil-4-oxo-3-j2-propcn-1- -ilj-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxo-biciklo[ 3.1.0]he~ xan-2-on elegyéböl (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/ /2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on és (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(l/R/-2-meti!-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/-ciklopent-2- enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on elegyét (az 1. példa szerint kapott termék) 300 ml izopropanolból kristályosítjuk. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, keverjük, majd a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk és S2:áritjuk. 82,6 g (lR,5S)-6,6- dimetil-4(R)-( 1 /S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-1 -il/ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2- ont kapunk; op. : 104 °C, [a]“ = —66,5° (c = 1,1%, benzolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 35 6
