190453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-alkil-amino-3/-4(4'-alkoxi-benzoil-amino)-fenoxi/-2-propanol-származékok és azok sóinak előállítására
1 190 453 2 A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatékonyságát az alábbi kísérletekkel szemléltetjük. A vegyületek in vitro ß-blokkolo aktivitását (pA2, amelyet Van Rossum módszerével : Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143., 249., 1963. számítottunk ki) az izoprenalin (l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2- (izopropil-amino)-etanol) inotrop (elektromosan stimulált tengerimalac jobb szívpitvar) és kronotrop (spontán verő tengerimalac jobb szívkamra) hatásával szembeni antagonizmusként mértük Jakovidis és munkatársai módszerével (Br. J. Pharmacol., 68., 677., 1980.). Az izoprenalin kronotrop hatásának blokkolásakQj- kapott pA2-értékek magasabbak, mint az inotrop hatások blokkolásakor kapottak, ez a találmány szerinti vegyületek „kronoszelektivitás”-át jelenti. A vegyületek in vivo ß-blokkolo hatását az izoprenalin kronotrop (ß,-receptorokkal szabályozott) vagy hipotenzív (ß2-receptorokkal szabályozott) hatásainak a százalékos gátlásával fejeztük ki. A kísérleteket patkányokon végeztük, amelyeknek a vizsgálandó vegyületeket 2,5 mg/kg adagban orálisan adtuk be egy órával a mérés előtt, a praktololt (i-(4-acetil-amino-fenoxi)-3-(izopropil-amino)-2- propanol) és a propranololt (l-izopropil-amino-3- (l-naftil-oxi)-2-propanol) 5 mg/kg adagban, szintén orálisan adtuk be 1 órával a mérés előtt. A vizsgálati módszert Maggi és Mali írták le az Experientia, 38., 517., 1982. irodalmi helyen. Az, hogy a vegyületek blokkolják az izoprenalin ß,-receptorokkal szabályozott hatását, de nem blokkolják a ß2~receptorokkal szabályozott hatásokat, a vegyületek „kardioszelektivitás”-át igazolja. A vegyületek belső szimpatomimetikus hatását (az izoprenalin által kifejtett ilyen hatáshoz viszonyítva, amely a ß-adrenoreceptor oldalon teljes antagonista hatást fejt ki) a vizsgálandó vegyület orális beadása után 1 órával határoztuk meg mint a szívfrekvencia növekedését. A vizsgálandó vegyületeket 2,5 mg/kg adagban, a praktololt és a propranololt 5 mg/kg adagban adtuk be. A módszert Maggí és Mali írták le az Experientia, 38., 517., 1982. irodalmi helyen. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Hatóanyag pA2 inotrop hatás in vitro kronotrop hatás ß-blokkolo hatás in vivo ß. Belső szimpatomimetikus hatás A. 7,5 8,2 95 — + B. 8,1 8,3 90-+ C. 8,0 8,6 93-+ D. 8,0 8,1 85-+ Praktolol 6,7 6,7 66-+ Propranolol 8,4 8,1 38 29-Izoprenalin + + + A: l-(izopropil-amino)-3-[4-(4'-metoxi-benzoilamino)-fenoxi]-2-propanol, B: l-(izopropil-amino)-3-[4-(4'-etoxi-benzoil-amino)fenoxi]-2-propanol, C: l-(izopropil-amino)-3-[4-(4'-propil-oxi-benzoilamino)-fenoxi]-2-propanol, D: 1 -[4-(4'-allil-oxi-benzoil-amino)-fenoxi]-3-( izopropil-amino)-2-propanol. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, új l-alkilamino-3-[4-(4'-alkil-oxi-benzoil-amino)-fenoxi]-2- propanol-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sóinak az előállítására - 15 a képletben R, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomosjalkilcsoportot és 20 R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, a fenti jelentésű és M hidrogénatomot vagy 25 alkálifématomot képvisel -(III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében R a fenti jelentésű és R2 (V) vagy (VI) képletű csoportot jelent, ahol Hal halogénatomot képvisel, 30 vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj a fenti jelentésű - (VII) általános képletű epíhalogénhidrinnel reagáltatunk, amelynek a képletében Hal halogénatomot jelent, és a kapott, (IV) 35 általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - (VIII) általános képletű aminnal hozzuk reakcióba, amelynek a képletében R a fenti jelentésű, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a kép- 40 létben R, és R2 a fenti jelentésű - (VII) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R a fenti jelentésű, és kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sóvá alakítjuk át. 45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(izopropilamino)-3-[4-(4'-metoxi-benzoiI-amino)-fenoxi]-2- propanol és gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyago- 50 kát reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás I-(terc-butilamino)-3-[4-(4,-metoxi-benzoil-amino)-fenoxi]-2-propanol és gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sójának az előállítására, azzal jellemezve, 55 hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[4-(4'-etoxibenzoil-amino)-fenoxi]-3-(izopropil-amino)-2-propanol és gyógyszerészetileg elfogadható, nem go toxikus sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[4-(4'-alliloxi-benzoil-amino)-fenoxii]-3-(izopropil-amino)-2-g5 propanol és gyógyszerészetileg elfogadható, nem 5
