190453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-alkil-amino-3/-4(4'-alkoxi-benzoil-amino)-fenoxi/-2-propanol-származékok és azok sóinak előállítására
1 190 453 2 C%-CHZ- C - Heti ( vin) u Rj -CHj-N-R H Hol—CH,-CH— 2 1 OH (Dl) (V) 0 °sj X 1 rnh2 rvi) (Vtt) A találmány új l-alkil-amino-3-[4-(4'-alkil-oxibenzoil-amino)-fenoxi]-2-propanol-származékoknak és azok sóinak az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szimpatikus működést gátló (szimpatolitikus) hatással rendelkeznek és felhasználhatók a szimpatikus idegrendszer túlzott aktivitása által előidézett zavarok gyógyítására. Jól ismert tény az, hogy számos l-alkil-amino-3- fenoxi-2-propanol-származék ß-szimpatolitikus hatást mutat, de az is ismert, hogy ezeknek a vegyületeknek nincs kardioszelektív hatásuk, miközben erőteljes májanyagcserét és szívelégtelenségveszélyeztetést okoznak. Ezek a termékek, például az l-(acetil-amino-fenoxi)-3-(izopropíl-amino)-2- propanol (A. F. Crowther, R, Howe, L. H. Smith, J. Med. Chem. 14., 6., 511., 1971.), amelyek ßrkardioszelektívek és csekély májanyagcserét okoznak, nem mutatnak kronotrop szelektivitást az inotrop hatáshoz viszonyítva. Ezzel szemben a kronotrop szelek ti vitású vegyületek, például az l-(izopropilamino)-3-[(2-metil-indol-4-il)-oxi]-2-propanol (469 002 számú svájci szabadalmi leírás), az (1-tercbutil-amino-etiI)-2,5-dimetoxi-benzil-alkohol (Levy, J. Pharmacol. Exp. Ther., 151., 413., 1966., Wilkenfels, Levy, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 176., 218., (1968.), nem kardioszelektívek és nem hatnak olyan mértékben a ß2-receptorokra, mint ßi-receptorokra. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek, amelyeknek nagy mértékű béta-szimpatolitikus aktivitásuk, az (I) általános képletnek felelnek meg. E képletben R, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenilvagy naftil-(l-4 szénatomos) alkil-csoport és R jelentése pedig egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek és sóik olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók, amelyeknek nagy 25 mértékű a ß-szimpatolitikus aktivitásuk, emellett jelentős ß,-kardioszelektivitässal, belső szimpatikus működést fokozó hatással és jelentős biodiszpozabilitással rendelkeznek, ezenkívül nagy a szívműködés gyorsaságát befolyásoló szelektivitásuk 30 ’s' Nem korlátozó jelleggel a következőkben néhány (I) általános képletnek megfelelő vegyületet nevezünk meg és megadjuk jellemző adataikat is. 1. l-(izopropil-amino) -3-[4-(4'-metoxi~benzoil-j. amino)-fenoxi ]-2-propanol ü (R = —CH(CH3)2 Rj = —OCHj) Op.: 174-176 °C (hidroklorid op.: 208-210 °C) 1 R. (nujol) v (cm '): 1640 (CO) H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 1,15 (d, 2 x CH3), 40 2,7-3,0 (m, CH2 + CH), 3,8-4,1 (m, CH2 + CH), 6,9- 8,3 (m, 2 x CeH4) 2 l-(terc-butil-amino)-3-[4-(4'-metoxi-benzoilamino )-fenoxiJ-2-propanol-hidroklorid (R = — C(CH3)3 • HCL Rt = --OCH3) Op.: 210-212°C I. R. (nujol) v (cm '): 1650 (CO) H-NMR (D20) 8 (ppm). 1,30 (s, 3*CH3), 2,8-3,2 (m, CH2 + CH), 3,5 (s, CH3), 3,7-4,4 (m, CH2 + CH) 6,5-7,6 (m, 2 x C6H4) g0 3. l-[4-(4'-etoxi-benzoi!-amino)~fenoxi]-3~ ( izopropil-amino)-2-propanol~kidrok.hr id (R = — CH(CH3)2 ■ HC1, Rj = — OC2H5) Op.: 215-217 °C I. R. (nujol) v (cm '): 1640 (CO) « H-NMR (DMSO) 8 (ppm): 1,15 (d, 2 * CH3), 1,25 (t, CH3) 2,8-3,6 (m, CH2 + CH) 3,8-4,3 (m, 2 x CH2 + CH) 6,8-8,0 (m, 2 x C6H4), 10,0 (s, NH) 4. l-[4-( 4' -allil-oxi-benzoii-amino ) -fenoxi]-3- ( izopropil-amino ) -2-propanol-hidroklorid m (R = CH(CH3)2 ■ HCl, R, = - w OCH2CH=CH2) Op. : 200-202 °C I. R, (nujol) v (cm j: 1635 (CO) 5. l-( izopropil-amino) -3-[ 4- ( 4’ -propil-oxi__ benzoil-amino)-fenoxi]-2-propanol-hidroklorid oo 2
