190442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 190 442 2 b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2- ( karboxi-metil-oxi-imino ) -acetamido ]-3-[ ( 2,3- ciklopenteno-1 -piridinium ) -met il J-cef-3-ém-4- karboxilát-mono-kálium-só a) eljárás: 1,2 g (2 mmól) az a) lépésben kapott terméket 4 ml vízben szuszpendálunk, majd 0,6 g káliumhidrogén-karbonát segítségével oldatba visszük. Ezt követően 3,9 g (40 mmól) kálium-rodanidot és 0,71 ml (6 mmól) 2,3-ciklopenteno-piridint adunk hozzá és a reakcióelegy pH értékét 85,5%-os vizes foszforsav oldattal 6,6-ra állítjuk be. Három órán át 65-70 °C-on tartjuk, majd 32 ml acetonnal hígítjuk, a kevés oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szűrletet 200 g kovasav gélen (Merck 0,063-02 mm) futtatva kromatografáljuk. A semleges sókat aceton-víz 8 : 1 arányú elegyével, a terméket aceton-víz 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A fagyasztással szárított nyersterméket kovasav gélen (Merck, Labor B oszlop, Art 10 401, kb. 1 bar, aceton-víz 2 : 1 arányú elegye) ismételten kromatografáljuk. A termékfrakciók (7-10. frakció, 60 ml) fagyasztva szárításával színtelen kristályok alakjában 0,25 g (az elméletileg számított mennyiség 21%-a) cím szerinti terméket kapunk. IR (KBr) spektrum: 1770cm ' (laktán CO) ■H-NMR (CF3C02D): = 2,3-2,8 (m, 2H ciklopentén-H; 3,1-4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 5,09 (s, 2H, OCH2) 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, IH, tiazol); 7,65-8,65 ppm (m, 3H, Py) 2. példa 6R, 7R-7-[( Z ) -2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-( karboxi-metil-oxi-imino ) -acetamido ]-3-[ ( 4-ciklopropil- I -piridinium ) -met ilJ~cef-3-ém-4-karboxilát-mononátrium-só b) eljárás: 15 15 ml N'N-dimetil-formamidban oldott 1,1 g (2 mmól) (Z)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-metil-oxiimino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-ecetsav és 0,31 g (2 mmól) 1-hidroxi-lH-benzo-triazol-hidrát elegyéhez 0,45 g (2,2 mmól) di-ciklohexil-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakcióelegyet -20 °C-ra hűtjük, ezt követően 5 ml b^N-dimetil-formamid, 0,8 g (2 mmól) 7-amino-3-[(4-ciklopropil-l-piridinium)metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-dihidro-klorid és 0,6 g (5 mmól) N1N-dimetil-anilin oldatát adjuk hozzá. Az elegyet két órán át keverjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot (di-ciklohexil-karbamid) leszűrjük és a szürletet keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, majd 10 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk. 30 perc múlva az oldatot besűrítjük és a maradékot éter és n-pentán 2 : 1 arányú elegyével digeráljuk. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ezt követően az anyagot 4 ml vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát segítségével oldatba visszük. Az oldatot kovasav gélen (Merck, Labor C oszlop, Art. 10 402, kb. 1 bar, aceton-víz 2 : 1 arányú elegye) kromatografáljuk. A termék-frakciókat (26-35. frakció, 180 ml) besűrítjük és fagyasztva szárítjuk. Hozam: 0,23 g (az elméletileg számított mennyiség 20%-a), színtelen szilárd anyag IR spektrum (KBr) 1770 cm 1 (laktán —CO) ■H-NMR (CF3C02D): = 1,05-2,6 (m, 5H, ciklopropil), 3,40 és 3,82 (AB,J= 18 H7, 2H, SCH2); 5,06 (s, 2H, OCH2); 5,1-0,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám H); 7,42 (5 1H, tiazol); 7,63 és 8,65 ppm (AA'BB', 4H Py) 3. példa a) (Z) -2-(2-terc-butoxi-karbonil-2~porpén-I-iloxi-imino )-2- ( 2-tritil-amino-tiazol-4-il) -ecetsav 500 ml tetrahidro-furánból 9,6 g (85,6 mmól) kálium-terc-butilátból és 17,2 g (40 mmól) (Z)-2- hidroxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsavból álló oldathoz hozzáadunk 1,5 ml vizet. 30 percig tartó keverést követően csaknem teljesen átlátszó, kékre színezett oldatot kapunk. Ezt követően hozzáadunk 10,2 g (46 mmól) 2-(bróm-metil)akrilsav-terc-butil-észtert (R. Lattrell és G. Lohaus Liebigs Annalen der Chemie, 1974, 870. o.) adunk hozzá, miközben az oldat színe 10 perc alatt kékből vörösbarnába csap át. Két órán át tartó keverés után szobahőmérsékleten az oldatot besűrítjük és a maradékot 400 ml ecetsavas-etil-észter és víz 1 : 1 arányú elegyében feloldjuk. A vizes fázis kémhatását 1 n sósavoldattal 2 pH- ra állítjuk be, majd ecetsavas-etil-észterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, besü-ítjük, a maradékot pedig n-pentánban eldörzsöljük. \z oldatlan vörösbarna terméket leszívatjuk és le\egőn szárítjuk. Hozam: 17,2 g (az elméletileg számított mennyiség 76%-a). b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-(2- k arboxi-2-propén-1 -il-oxi-imino )-acetamido ]-3- [ ( 2,3-ciklopenteno-1 -piridinium)-metil ]-cef-3-ém-4-karboxilát-mono-nátrium-só b) eljárás: \z a) lépcsőben kapott termék 4 g-jából (7 mmól), 0,95 ml (7,1 mmól) trietil-aminból és 5 ml NiN-dimetil-acetamidból álló oldathoz- 29 °C-on 4 ml 2 mólos foszgén-toluol oldat és 2,0 ml N,N-dimetil-acet-amid elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet —10 °C-on 1 órán át tovább keverjük, majd az oldatot 3,3 g (8 mmól) 7-amino-3- [(2,3-ciklopenteno-l-piridinium)-metil]-cef-3-ém-4- karboxilát-dihidro-kloriddal, 3 ml (22 mmól) trietil-aminnal és 20 ml metilén-dikloriddal alkotott- 60 °C-ra hütött szuszpenzióba keverjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük — 20 °C-on. 20 ml víz hozzáadása után a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist vízmentes nátri5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
