190442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 190 442 2 A találmány tárgya eljárás új, a cefém gyűrű 3-as helyzetében bizonyos piridinium-metil-csoportokkal helyettesített cefém-származékok előállítására. E vegyületek igen jó mikróbaellenes hatást fejtenek ki mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben, ezért akalmasak mikrobák okozta fertőzések elleni gyógyszerek hatóanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállítható új cefem-karbonsav-származékok (I) általános képletében R2 jelentése —COOK, —COOH, —CN, —CONH2 képletű csoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, 3-7 szénatomos karboxil-cikloalkil- vagy karboxilfenilcsoport, n és 1 jelentése 0 vagy 1 és A jelentése 1-4 szénatomos alkilidén- vagy alkeniléncsoport, míg B jelentése m), n), o), p), q), r), s) vagy t) képletű csoport vagy piridiniumcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfonil-ÍC, 4)-alkil-káliumsóval, benzilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil- vagy alkoxialkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkenilcsoporttal, benzoil-, ciklopenteno-, ciklopropilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilalkilcsoporttal, u), v), y), x) vagy z) képletű csoporttal, merkapto-, 1-4 szénatomos merkaptoalkilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó alikilszulfinilalkil- vagy alkilszulfonilalkilcsoporttal vagy piridilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, 1 és n jelentése a fenti és R2 jelentése alkoxikarbonilcsoport, karbamoilcsoport vagy —COOK képletű csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, R7 jelentése az (I) általános képletnél B jelentésében megadott piridiniumcsoportnak megfelelő piridin-származékokkal helyettesithető csoport és R8 hidrogénatomot vagy alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-egyenértéket jelent -valamely, az (I) általános képletben B jelentésére megadott piridiniumcsoportnak megfelelő piridinszármazékkal reagáltatunk, majd az R6 védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefem-4-karbonsav-származékot - a (III) általános képletben B jelentése a fenti - vagy annak savaddíciós sóját valamely (IV) általános képletű 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-oximino-ecetsawal - a (IV) általános képletben R2, A, n és R6 jelentése a fenti - vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd p a) az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, végül ß) kívánt esetben a kapott termékből savaddiciós sót képezünk. Amennyiben a (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek R7 csoportjának nukleoül helyettesítésével állítjuk elő piridin vagy valamely megnevezett piridin-származék segítségével, akkor az R7 szimbólum főként kis szénatomszámú, adott esetben helyettesített, pl. klór-acetoxivagy acetil-acet-oxi-csoport, alifás karbonsavak, így elsősorban 1-4 szénatommal rendelkezők, pl. acet-oxi- vagy propionil-oxi-, leginkább propioniloxi-csoport acil-oxi-származékait jelenti. R7 más csoportokat is jelenthet, így pl. halogénatomot, főként klór- vagy brómatomot vagy karbamoiloxi-csoportot. A találmány szerint a nukleofil helyettesítési reakció során olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, melyekben R7 jelentése acet-oxi-csoport, vagy ezek sóit, pl. nátrium- vagy káliumsóját. A reakció kivitelezéséhez valamely oldószert, előnyösen vizet vagy valamely vízzel könynyen elegyedő szerves oldószer, pl. aceton, dioxán, aceto-nitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy etilalkohol és viz elegyét használjuk. A reakció kivitelezésének hőmérsékletét általában 10 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti tartományban tartjuk. A piridin-komponenst ekvimoláris és ötszörös fölösleg közötti menyiségben adagoljuk. Az R7 csoport helyettesítését megkönnyítjük, ha a reakció közegéhez semleges sóionokat elsősorban jodid- vagy tio-cianát-ionokat teszünk. Különösen előnyös, ha 10-30 egyenértéknyi menynyiségű kálium-jodidot, nátrium-jodidot, káliumtio-cianátot vagy nátrium-tio-cianátot adagolunk. A reakciót a semleges pont közelében, előnyösen 5-8 pH tartományban vitelezzük ki. Ha az R7 szimbólum jelentése karbamoilcsoport, a helyettesítési reakciót analóg módon vitelezzük ki. Ha pedig R7 halogénatomot, főként brómatomot jelent, akkor a reakció az irodalomban ismertetett módon megy végbe. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületek R6 helyén amino vagy sav védőcsoportokat tartalmaznak, akkor a védőcsoportokat a nukleofil helyettesítést követően az önmagában ismert módon savas hidrolízissel, hidrogenolizissel vagy tiokarbamiddal lehasítjuk. Re amino védőcsoportként pl. a következők használhatók : adott esetben helyettesitett alkil-, így pl. főként terc-butil-, terc-amil-csoport, benzil-, pmetoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, elsősorban tritil-, trialkil-szilil-, pl. trimetil-szilil-csoport, adott esetben helyettesített alifás acil-, így formil-, klóracetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport, előnyösen klór-acetil-csoport vagy adott esetben helyettesített alkoxi-karbonil- így pl. triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen tercbutil-oxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport, végül 2-tetrahidro-piranil-csoport. A (III) általános képletű vegyületek vagy ezek addíciós sóinak acilezését többek között hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval vagy valamely szerves savval, igy metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal, valamely (IV) általános képletű karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával végezhetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
