190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 alacsony orális adag, így 0,10mg/kg beadásakor több, mint 50%-kal csökkentik a tromboxán B2 plazmaszintjét. Ilyen vagy ennél nagyobb orális adagok esetén a prosztaciklin plazmaszint meglepő növekedését figyeljük meg. A fentiekben említett előnyös tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek specifikus terápiás szerek emlősök számára, beleértve az embert is. Tromboembólia esetén szükség van a trombocitopéniára és a vérlemezkék különböző módon kiváltott aggregációjának a találmány szerinti vegyületekkel, például az l-(7-karboxi-heptil)-3-metil-2- (3-piridil)-indollal való gátlására. Patkányon a vérzési idő meghosszabbodását az előnyös antitrombotikus hatás jelének tekintik. így például a l-(7- karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol ezt a hatást orális beadás esetén, patkányon körülbelül 30 mg/kg adagban mutatja. Légzészavarokra gyakorolt kedvező hatásra az a tény mutat, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek védelmet nyújtanak az arachidonsav által kiváltott tüdőelzáródás alapján fellépő azonnali halállal szemben. így például az l-(7- karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol az egereket 100 mg/kg-os adag orális beadásakor megvédi az azonnali halállal szemben. A találmány szerinti vegyületeket ismert módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a) egy (V) általános képletü vegyületet - amelynek a képletében X hidrogénatomot, alkálifématomot vagy tri-( 1 —4 szénatomos alkilj-szilil-csoportot jelent és R,, R2, R3 és Ar a fenti jelentésű - egy (VI) általános képletü vegyület reakcióképes, funkcionális származékával kondenzálunk - a képletben A és B a fenti jelentésű -, vagy bj egy (X) általános képletü vegyületet - amelynek a képletében R2, R3, A és B a fenti jelentésű - ArCOCH2R, általános képletü ketonnal reagáltatunk, amelynek a képletében Ar és R, a fenti jelentésű, és a kapott (VII) általános képletü vegyületet - amelynek a képletében Ar, R,, R2, R3, A és B a fenti jelentésű - gyürüzárásnak vetjük alá, vagy c) egy (VIII) általános képletü vegyületet - amelynek a képletében Ar, R,, R2, R3, A és B a fenti jelentésű - ciklizálunk, vagy d) egy (la) általános képletü vegyületben - amelynek a képletében A, Ar, R,, R2 és R3 a fenti jelentésű és L ciano-, acetil-, halogén-metil- vagy etinilcsoportot jelent - az L cianocsoportot karboxil- vagy 5-tetrazolilcsoporttá vagy az L acelilcsoportot karboxilcsoporttá vagy az L halogén-metilcsoportot - adott esetben az A láncnak a definícióján belül történő meghosszabbítása közben - karboxilcsoporttá alakítjuk vagy az L etinilcsoportot karboxi-etinil-csoporttá alakítjuk és így olyan (I) általános képletü vegyületet álíitunk elő, amelynek a képletében B karboxil-csoportot jelent és A terminális etinilén-csoporttal van meghosszabbítva, és kívánt esetben vagy szükség esetén egy zavaró, reakcióképes csoportot az összes eljárásban átmenetileg védőcsoporttal látunk el, és kívánt esetben a B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoportot jelent, szolvolizálunk vagy egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R„ Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B formilcsoportot jelent, oxidálunk vagy a B jelentésében formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R„ Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B hidroxi-metil-csoportot jelent, oxidálunk vagy a B jelentésében hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R^ Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, redukálunk és/vagy a B jelentésében karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B karboxilcsoportot jelent, adott esetben reakcióképes származékká való átalakítás után ammóniával vagy hidroxil-aminnal reagáltatunk és/vagy olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, az A lánc az utolsó két szénatom között kettős kötést tartalmaz és 2-5 szénatommal hosszabb az eredetinél, egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B formilcsoportot jelent, olyan 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-(l-4 szénatomos alkán)-nal reagáltatunk, amely di(l-4 szénatomos alkoxi)-foszforil-csoporttal vagy trifenil-foszfónium-csoporttal van helyettesítve és/vagy olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és az A lánc terminális fenilén-tio-csoporttal van meghosszabbítva, egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R2, R3 és A a fenti jelentésű és B hidroxi-metil-csoportot jelent, reakcióképes származékká alakítunk, majd merkapto-benzoesav-1-4 szénatomos alkilészterrel reagáltatunk és/vagy A jelentésében 2-12 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R2, R3 és B a fenti jelentésű és A 2—12 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, hidrogénezünk és/vagy A jelentésében 2-8 szénatomos alkeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletü vegyületbe, amelynek a képletében R^ Ar, R2, R3 és B a fenti jelentésű és A 2-8 szénatomos alkiléncsoportot jelent, szubsztitúcióval egy eltávolítható csoportot viszünk be, azt a szomszédos szénatom hidrogén szubsztituensével együtt majd eltávolítjuk és/vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy más sóvá alakítunk. Az a) eljárás szerinti kondenzációt előnyösen bázikus körülmények között, például egy bázikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
