190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

. 190 425

2

tünk a reakcióedénybe. Ezután a zavaros reakcióelegyet 5 ml n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 6,0-6,2-re állítjuk .és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárít- 5 juk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyerstermék 106-107 °C-on olvad. A termék l-(6-karboxihexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás és NMR-adatai azonosak a 4. példában szereplő vegyület adataival. 10

38. példa

90 mg l-(prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt 15 nitrogén-atmoszférában feloldunk, 2 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot - 78 °C-ra lehűtjük és 1 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,024 ml (1,6 mól) n-butil-litium hexánnal készített oldatát.

A narancs színű elegyet további 10 percen át 20 - 78 °C hőmérsékleten keverjük, majd összekeverjük 0,031 ml klór-hangyasav-metilészterrel. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel 25 mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással olajszerű anyagot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. Oldószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Az l-(3-metoxi- 30

karbonil-prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt olajszerü anyag alakjában izoláljuk.

NMR-spektrum (CDC13): 6 3,73 (s, 3H), 4,83 (s, 2H);

IR-spektrum (CHCI3): 1715, 2245 cm-1.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

53 mg 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid diszperziót nitrogén-atmoszférában petroléterrel mossuk, majd a megmosott nátrium-hidridet 2 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendáljuk és cseppenként összekeverjük 208 mg 3-metil-2-(3- pirídil)-indollal 2 ml dimetil-formamidban. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd cseppenként összekeveijük propargil-bromiddal. A reakcióelegyet újabb 2 órán át keverjük, ezután jeges vízbe öntjük, n sósav-oldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extráháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-kloríd-oidattal mossuk és magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással l-(prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

NMR-spektrum (CDC13) : 8 2,20 (s, 4H), 4,70 (d, 2H), J = 3H2);

IR-spektrum (folyadék): 3200, 2120cm“1.

Olvadáspont: 104-105 °C (kromatográfiás tisztítás után, etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyének a felhasználásával).

39. példa

33 mg l-(3-metoxi-karbonil-prop-2-inil)-3-metil- 2-(3-piridil)-indolt 1 ml metanolban, szobahőmérsékleten 0,3 ml n litium-hidroxid-oldattal kezelve

l-(3-karboxi-prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt kapunk.

IR-spektrum: 1720 cm“'.

40. példa

A fenti példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi (II) általános képletü vegyületeket, amelyeknek a képletében R, metilcsoportot, Pyr 3-piridil-csoportot és R4 hidroxidcsoportot jelent.

Vegyület

példaszáma

K

K

CmH2m

Só

Op.

40/1.

5—Cl

—H-(CH2)7-HC1

173-176°

40/2.

5—OCH3

—H-(CH2)5-HBr

188-189°

40/3.

5—Cl

6—Cl-(CH2)s-HC1

178-180°

40/4.

5—F

—H

—(CH2)5—

HC1

216-219°

40/5.

5-CH3

—H-(CH2)s—

HC1

185-188°

40/6.

5 CH3

—H-(CH2)7--124-125°

40/7.

H

—H

(CH2),0-100-102°

40/8.

5—O—CHj—O-6-(CH2)s-40/9.

5—OH

— H-(CH2)5-168-170°

40/10.

5—SCH3

—H-(CH2)5—-135-137°

A kiindulási anyagként alkalmazott N-szubsztituálatlan indolok ismertek. A 40/10. számú vegyü- 55 let előállításához felhasznált új kiindulási anyag, azaz az 5-metil-tio-3-metil-2-(3-piridil)-indol 160-162 °C-on olvad.

A 40/9. számú vegyületet az l-(5-karboxi-pentil)- 5-benzil-oxi-3-metil-2-(3-piridil)-índol (olvadás- 50 pont: 176-178 °C) hidrogenolízisével állítjuk elő.

A kiindulási anyagként alkalmazott 5-benzil-oxi-3- metil-2-(3-piridil)-indol 164-166 °C-on olvad.

41. példa

A fenti példákban leírt módokon eljárva állítjuk elő az olyan (I) általános képletű vegyületeket is, amelyeknek a képletében Rj metilcsoportot, Ar

3-piridil-csoportot és B karboxilcsoportot jelent.

A 41/2-, 41/3. és 41/4. számú vegyületek előállításához felhasznált, alkilező kiindulási anyagokat a J. Chem., 34., 2955. (1969) irodalmi helyen, a 3 984 439 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve a C. A., 83, 166— 177b irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.

19