190412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 2 190 412 -dolgoz, mihelyt megkapja azt és így „folyamatos átlagértéket” ad a szívsebességre az átlagos, a szisztolés és a diasztolés vérnyomásra. Azt találtuk, hogy abban az esetben, ha a fenti módszert használjuk, akkor az (I)-(VIII) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, így a 3, 6, 8, 9, 10, 11 példák szerinti vegyületek 1, 3, 10 és 30 mg/kg adagok esetén jelentős mértékű aortás vérnyomáscsökkenést okoznak. Azt találtuk továbbá, hogy a 12-14. példák szerinti vegyületek abban az esetben, ha a fenti módszert alkalmazzuk, azaz az (I) általános képletnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiknak megfelelő vegyületek, 1,3, 10 és 30 mg/kg adagok esetén szintén jelentős mértékű aortás vérnyomáscsökkenést okoznak. A számszerű, szívműködést szabályozó adatok tényleges megállapítását, amely meghatározó jellegű bármely más találmány szerinti eljárással előállítható vegyületre, könnyen elvégezhetjük a fent leírt szabványos módszerrel, amely jól ismert a farmakológiái vizsgálatok között, kiterjedt kísérletek szükségessége nélkül. A találmány kiterjed szívműködést fokozó gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezek a szívizomösszehúzódást fokozó gyógyszerek valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, valamint a találmány szerinti eljárással előállítható szívműködést fokozó hatóanyagot tartalmaznak, illetőleg ilyen hatóanyagok gyógyszerészetileg elfogadható sóit foglalják magukba. A találmány szerinti eljárással előállitott vegyületek alkalmasak szívműködés fokozására olyan betegeknél, akiknek szüksége van ilyen kezelésre. A módszer abban áll, hogy a betegnek ilyen gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségét adjuk be. A klinikai gyakorlatban a gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan adjuk, amelyek az adagolási formák széles változatában léteznek. Orális beadásra alkalmas szilárd készítmények a tabletták, pirulák, porok és a granulátumok. Az ilyen készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak közömbös hígitóanyaggal, így keményítővel, kalciumkarbonáttal, szacharózzal vagy laktózzal keverve. Ezek a készítmények ezenkívül további anyagokat tartalmazhatnak a közömbös hígitóanyagok mellett, például csúsztatóanyagokat, így magnéziumsztearátot, talkumot és hasonló anyagokat. Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek általában használt közömbös hígitószereket, igy vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. A közömbös hígítószerek mellett az ilyen készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így nedvesítő és szuszpendáló szereket, édesítő anyagokat, ízesítő és illatosító anyagokat, továbbá tartósító szereket. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények orális beadásra kapszulák is lehetnek, amelyek abszorbeálható anyagot, így zselatint foglalnak magukban és a hatóanyagot hígító adalékkal vagy töltőanyaggal együtt vagy anélkül tartalmazzák. Parenterális beadásra a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a steril vizes, vizes-szerves oldószeres és szerves oldószeres oldatok, szuszpenziók 5 és emulziók. Szerves oldószerek vagy szuszpendáló szerek például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, így az olívaolaj és a befecskendezhető szerves észterek, így az etiloleát. Ezek a készítményék szintén tartalmazhatnak segédanyagokat, így 10 stabilizáló, tartósító, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló szereket. Ezeket a készítményeket sterilizálhatjuk például baktériumokat visszatartó szűrőn való átengedéssei, sterilizáló szernek a készítménybe való bekebe- 5 lezésével, besugárzással vagy melegítéssel. Ezek a készítmények steril szilárd kompozíciók alakjában is előállíthatok, amelyek közvetlenül oldhatók steril vízben vagy bizonyos steril injektálható közegben. 0 A hatóanyag százalékos mennyiségét és a szívműködés fokozására alkalmas módszert úgy változtathatjuk, hogy megfelelő adagolást érjünk el. A beadható adag változhat a kezelőorvos megítélése szerint és függ a beadás módjától, a kezelés 25 tartamától, a beteg súlyától és állapotától, a hatóanyag erősségétől és a beteg reagálásától. így tehát a hatásos mennyiséget mindezeknek a követelményeknek a figyelembevételével állapítja meg a kezelőorvos. 30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 4,5-dihidro-6- 35 (helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinonok és 6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinonok valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben-------------jelentése két szénatom közötti egyes-40 vagy kettőskötés, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-1 -il-, benzimidazol-l-il-csoport, vagy (d) általános kép- 45 letü csoport, ahol X = L = Z = CH vagy X = Z = N és L = CH vagy L = Z = N és X = CH, vagy R csoporttal szubsztituált imidazol- 1-il-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, metil-tio-, metil-szulfi- 50 nil- vagy metil-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (XIX) általános képletű helyettesített y-oxo-benzol-butánsavat hidrazinnal reagáltatunk, és a kapott (la) általános képletű vegyületet 55 kívánt esetben (Ib) általános képletű vegyületté dehidrogénezzük, e képletekben A és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 6o ----------------jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése R" csoporttal a 2-es helyen szubsztituált imidazol-l-il-csoport, ahol R" metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoportot képvi- 65 sei, egy megfelelő amino-fenil-piridazinont 1,1 '-tio-8
