190412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 2 190 4 2... 13. példa 6-[3-( 1H- imidazol- l-il) -fenil]-3(2H) -piridazinon 0,7 ml bróm 20 ml ecetsavval készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,6 g 4,5-dihidro-6-[3- (lH-imidazol-l-il)-fenil]-3(2H)-piridazinon 85 ml ecetsavval készített oldatához 90-95 °C-on. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és szabad bázissá alakítjuk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Ily módon termékként 1,3 g 6-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]- 3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 234,5-235,5 *C. Analízis C13H10N4O Számított: C 65,53; H 4,23; N 23,52%. Talált: C 65,44; H 4,66; N 23,73%. 14. példa 6-[4-(4,5,6,7-tetrahidro~lH-benzimidazol-l-il)fenil]-3 ( 2H ) -piridazinon 1 g bróm 10 ml ecetsavval készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,6 g 4,5-dihidro-6-[4-(4,5,6,7- tetrahidro-1 H-benzimidazol-1 -il)-fenil]-3(2H)-piridazinon 40 ml ecetsavval készített oldatához 86-88 °C-on. Az elegyet ezután 100 °C-on melegítjük 4-5 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Az így kapott hidrobromid-sót szabad bázissá alakítjuk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Ily módon 0,6 g 6-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-1 -il)-fenil]- 3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 266-267 *C. Analízis C17H16N40 • 0,1 H20 Számított: C 69,35; H 5,50; N 19,03%. Talált: C 69,25; H 5,36; N 19,03%. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek használhatóságát a szívműködés fokozására gyógyszerkészítmények alakjában farmakológiái vizsgálatok útján mutatjuk be. így például jelentős mértékben megnöveljük a szívizomösszehúzódást pentobarbitállal 'érzéstelenített kutyánál, miközben alig vagy csak kis mértékben változik a szívsebesség és a vérnyomás. Ezt a módszert a következőkben ismertetjük. In vivo szívizom összehúzódására gyakorolt hatás érzéstelenített kutyánál Ez a módszer abban áll, hogy meghatározzuk azt, hogy a vizsgálandó vegyület milyen hatást gyakorol a vegyület megnövelt adagjának intravénás beadása esetén a pentobarbitállal érzéstelenített kutya szívizomösszehúzódására (bal szívkamravérnyomás dP/dt max), szívsebességére és az aortás vérnyomásra. Módszerek Bármelyik nemű kifejlett korcs kutyákat 35 mg/kg pentobarbitállal i. v. érzéstelenítünk és ezt követően érzéstelenített állapotban tartunk oly módon, hogy infúzió útján 3,5 mg/kg/óra sebességgel pentobarbitált adunk be az állatoknak. A légcsőbe csövet vezetünk, de az állatoknak megengedjük, hogy spontán lélegezzenek. Egy kanült illesztünk a combi vénába a vizsgálandó hatóanyagok bevitelére. Egy Millar-katéter típusú nyomásátvivőt vagy folyadékkal töltött katétert vezetünk be a felszálló aortába a combi artéria útján az aortás vérnyomás 1fl mérésére. A Millar-katéter típusú nyomásátvivőt a bal szívkamrába vezetjük a bal nyaki verőér útján a bal szívkamra vérnyomásának mérésére. Tűelektródokat helyezünk el ezután elektrokardiogram ( (EKG) felvételére. A bal szívkamra vérnyomását és az aortás vérnyomást egy szalagos regisztráló kártyalapon rögzítjük. A szívsebességet, amelyet egy az EKG R hulláma által vezérelt biotachométer segítségével határozunk meg, és a bal szívkamra-vérnyomás 2Í) első derivátját (dP/dt), amelyet egy a megfelelő erősítőhöz kapcsolt differenciátor-erősítővel kapunk, szintén feljegyezzük. Legalább 30 perces időszakaszt használunk ahhoz, hogy kontroliadatokat kapjunk a vizsgálandó vegyület beadása előtt. 26 Oldhatóságuktól függően a vegyületeket 0,9 % -os konyhasóoldatban vagy hígított HCI vagy NaOH oldatban (0,1 n vagy 1,0 n) oldjuk, és normál konyhasó-oldattal hígítjuk azokat a kívánt térfogatra. Etanolt vagy dimetilacetamidot használhatunk ol- 30 dószerként megfelelő hígítások készítésére. Szükség esetén megfelelő vivőanyag-kontrollokat adhatunk be. A vizsgálandó vegyületek mindegyik adagját 0,1 ml/kg térfogatban adjuk be egy perces időtartam 30 alatt. Abban az esetben, ha a fent leírt érzéstelenített kutyákkal végzett kísérletet alkalmaztuk, akkor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 0,01-0,31 mg/kg/perc sebesség mellett történő be- 40 adás esetén jelentős mértékben növelték a szívizomösszehúzódást, mimellett a szívsebesség és a vérnyomás alig vagy csak kis mértékben változott. A kapott eredményeket a következőkben táblázatokban összefoglalva adjuk meg. 40 Érzéstelenített kutya-módszerrel kapott kísérleti eredmények 4,5-dihidro-6-( lH-imidazol-l-il)-fenU-3(2H)-piridazinon-származékok alkalmazása esetén 5C %o-os változás 55 Példa Adag, mg/kg Szívizomösszehúzódás Szívsebesség Vérnyomás 3a 0,01 9-4,0-2,0 0,03 32-4,0-6,0 0,10 57-1,0-10,5 60 0,31 87 2,0-21,5 6 0,01 6-2,0-i,o 0,10 36-i,o-i,o 0,30 71 2,0-8,0 1,0 114 11,0-20,0 65 6
