190412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 2 190 412 4.5- dihidro-6-[4-( 2-metiltio-l H-imidazol-1-il )fenilJ-3 (2H) -piridazinon (3k) 10 g (0,053 mól) 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinon 200 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát három óra leforgása alatt hozzáadjuk 10 g (0,056 mól) l,l'-tiokarbonil-diimidazol N,N-dimetilformamiddal készített, jéggel hűtött oldatához. A reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegszik fel és ezután azt még fél óra hosszat keverjük. Az oldatot 800 ml vízzel hígítjuk, hűtjük, szűrjük és a kivált és elkülönített csapadékot szárítjuk levegőn. Ily módon 10,8 g tiszta izotiocianátot kapunk. Op. 181-182,5 °C. 10 g fenti izotiocianát 60 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 7,17 g aminoacetaldehid-diedlacetál 20 ml N,N- dimetilformamiddal készített oldatához és utána az egészet két óra hosszat 80 “C-on melegítjük. A DMF-et csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml 10%-os HCl-el visszafolyatás közben melegítjük fél óra hosszat. Lehűlés után a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és végül kikristályosítjuk. Ily módon 7 g 4,5-dihidro-6-[4-(2-merkapto-l H-imidazol-l-il)-fenil]- 3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 310-312,5 °C (bomlik). 2,97 g fenti vegyület 50 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 4,6 g CH3J-vel kezeljük. A DMF-et desztillálóval eltávolítjuk és a maradékot vízzel kezeljük. Az oldatot ezután meglúgosítjuk és a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon termékként 1,75 g 4,5-dihidro-6- [4-(2-metil tio-1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3(2H)-piridazinont (3k) kapunk. Op. 155-156 "C. 2,08 g 4,5-dihídro-6-[4-(2-metiltio-lH-imidazoll-il)fenil]-3(2H)-piridazinon 30 ml kloroformmal készített oldatát 1,56 g m-klór-perbenzoesawal oxidáljuk 0 °C-on. így 1,45 g mennyiségben 4,5-dihidro-6-[4-(2-metilszulfinil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk (31). Op. 187-188 *C. Abban az esetben, ha 1,68 g 4,5-dihidro-6-[4-(2- metiltio-1 H-imidazol- l-il)fenil]-3(2H)-piridazinon 15 ml kloroformmal készített oldatát 2,55 g mklór-perbenzoesavval oxidáljuk környezeti hőmérsékleten, akkor termékként a fenti módon 1,54 g 4.5- dihidro-6-[4-(2-metilszulfonil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk (3m). Op. 200-201 *C. 4. példa Metil-3- ( 1 H-imidazol-1-il)-ß-oxo-benzol-propanoát 53,4 g (0,28 mól) 3-(l H-imidazol- l-iI)acetofenon 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 11,6 g NaH 90 ml tetrahidrofuránnal készített 60%-os szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy óra hosszat. Ezután 70 ml dimetilkarbonátot adunk az elegyhez és ezt követően az egészet éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a maradékot vízzel kezeljük, ecetsavval semlegesítjük és az olajat etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot szilikagélen szűrjük és a 5 szűrletet bepároljuk. Ily módon termékként 29,8 g metil-3-( 1 H-imidazol-1 -il)-ß-oxo-benzol-propanoátot kapunk. u 5. példa 3- ( 1 H-imidazol-1 -il ) -y-oxo-benzol-butánsav 29,1 g (0,12 mól) metil-3-(l H-imidazol-l-il)-ßoxo-benzol-propanoát 200”ml tetrahidrofuránnal 5 készitett oldatát lassú ütemben keverés közben hozzáadjuk 5,1 g (0,12 mól) NaH 75 ml tetrahidrofuránnal készített 60%-os szuszpenziójához és az elegyet további egy óra hosszat keverjük. Ezután 21,1 g etilbrómacetátot adunk az elegyhez és az '0 egészet 7-8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük és a szerves anyagot éterrel extraháljuk. A kapott maradékot az éter eltávolítása után hidrolizáljuk oly módon, hogy 6n HCl-el 25 nyolc órán át melegítjük. A nyers savat végül vízből kikristályosítjuk és így 12,3 g 3-(lH-imidazol-1-il)y-oxo-benzol-butánsavat kapunk. Op. 140,5-142 °C. 6. példa 4,5-dihidro-6-[3-( 1 H-imidazol-1 -il) -fenil]-3 (2H)piridazinon 35 5,2 g 3-(l H-imidazol-l-il)-y-o xo-benzol-bután-sav 60 ml etanollal készített oldatát 1,8 g 85%-os hidrazin-hídráttal együtt melegítjük visszafolyatás közben négy óra hosszat. Az alkoholt lepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és szűrjük. A nyers 40 terméket végül etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2,9 g 4,5-dihidro-6-[3-(l H-imidazol- l-il)-fenil]- 3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 190-190,5 °C. Analízis C13Hi2N40 képletre 45 Számított: C 64,98; H 5,03; N 23,39%. Talált: C 65,02; H 5,08; N 23,33%. 7. példa 4-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-l-il)-y- 50 oxo-benzol-butánsav 20 g (0,1 mól) 4-fluor-y-oxo-benzol-butánsav és 12,2 g (0,1 mól) 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol 50 ml DMSO-val készített oldatát cseppenként, ke- 55 verés közben és 30 °C körüli hőmérsékleten 9,6 g (0,2 mól) NaH 20 ml toluollal készített 50%-os szuszpenziójához adjuk. Az elegyhez hozzáadunk 50 ml DMSO-t és az egészet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100—110 °C-on melegítjük 18 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük, éterrel J extraháljuk és a vizes oldat pH-ját körülbelül 5-re állítjuk be. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és DMF-ből kikristályosítjuk, így termékként 4-(4,5,6,7-tetrahidro-l H-65 4
