190412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 2 __190 412 A találmány tárgya eljárás új 4,5-dihidro-6- (helyettesített)fenil-3(2//)-piriazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2//)-piriazinon-származékok valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ezek a vegyületek szívműködést fokozó gyógyszerek valamint antihipertenzív gyógyszerek hatóanyagai lehetnek. Az új 4.,5-dihidro-6-(helyettesített)fenil-3-(2//)piriazinon-származékok és a 6-(helyettesített)fenil- 3(2//)-piriazinon-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, mely a képletben-------vonalpár kettős- vagy egyeskötést képvisel két szénatom között; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és A jelentése 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-l-il-, benzimidazol-l-il-csoport, vagy (d) általános képletü csoport, ahol X = L = Z = CH, vagy X = Z = N és L = CH vagy L = Z = N és X = CH, vagy R csoporttal szubsztituált imidazol- 1-il-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport. A 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-l-il-csoport a (b) általános képletnek felel meg, melynél m + n = 3. Ha A jelentése (b) általános képletű csoport, akkor a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a (III) általános képletnek; ha A jelentése imidazol-l-il-csoport, mely a fenilgyűrű 3-as, illetve 4-es helyzetében kapcsolódik, akkor a (IV), illetve (VIII) általános képletnek, és ha A jelentése (d) képletű csoport, akkor az (V), (VI), illetve (VII) általános képletnek felelnek meg. Az (1), (III), (IV)—(VIII) általános képletű vegyületek tautomer formákban létezhetnek, mint például a (VIII) általános képletnek megfelelő 6-[4-(lH- imidazol-l-il)-fenil]-3-(2//)-piridazinonok és a (VIIIA) általános képletnek megfelelő 6-[4-(l H- imidazol-1 -il)fenil]-3-piriazinolok. A találmány kiterjed az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű 4,5-dihidro-6-(helyettesitett)fenil-3(2//)pindazinonok előállítására is, ebben a képletben A és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik. Ezek a vegyületek nem csak közbenső termékekként használhatók az (Ib) általános képletű vegyületek előállításánál, hanem szívműködést fokozó gyógyszerkészítmények hatóanyagai is lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak szívizomösszehúzódás fokozására olyan betegeknél, akik ilyen kezelést igényelnek. A módszer abban áll, hogy a betegeknek orálisan vagy parenterálisan valamely (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk szilárd vagy folyékony formában. A találmány kiterjed szívizomösszehúzódást növelő, szívműködést fokozó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az eljárás abban áll, hogy valamely (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét és a szükséges gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot egymással kombináljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak szívizom-összehúzódás fokozására. A kezelés során valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet hatóanyagként tartalmazó 5 gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adjuk a betegnek. Az (I) általános képletű pirazinonokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően helyettesített y-oxo-benzol-butánsavat hid- 13 razinnal reagáltatunk, és a kapott 4,5-dihidro-6- (helyettesített)fenil-3(2H)-piridazinont kívánt esetben dehidrogénezzük valamely ismert dehidrogenezési módszerrel, így brómozással és dehidrobrómozással ; nemes fémmel katalizált dehidrogénezéssel, 15 így palládiummal katalizált dehidrogénezéssel, vagy oxidációs és redukciós folyamatokkal Mn02 vagy m-nitrobenzolszulfonsav felhasználása mellett az irodalomban leírt szabványos módszerekkel, például W. V. Curran és A. Ross, J. Med. Chem., ^ 17 273 (1974) irodalmi helyen ismertetett módon. Azokat az (I) általános képletű piridazinonokat, melyek képletében A jelentése metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált imidazolcsoport, a találmány értelmében úgy állít- 75juk elő, hogy egy megfelelő amino-fenil-piridazinont l,r-tiokarbonil-dijmidazollal reagáltatunk, és a kapott izotiocianátot aminoacetaldehiddel vagy acetáljával reagáltatva 2-merkapto-imidazolszármazékká alakítjuk át. Ezt a vegyületet CH3J- 30 dal kezeljük, majd a kapott metil-tio-vegyületet metil-szulfinil- és/vagy metil-szulfonil-vegyületté oxidáljuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében A jelentése olyan (d) általános kép- 35 letű csoport, ahol X = L = Z = CH, illetve L = = Z = N és X = CH és R3 jelentése hidrogénatom, a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő amino-fenil-piridazinont diformilhidrazinnal (amennyiben L = Z = NésX = CH), 40 illetve dimetoxi-tetrahidrofuránnal (amennyiben X = L = X = CH) reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formában és savaddíciós só alakban is használhatók. A savaddiciós só előnyösebben alkalmazható 45 és egyenértékű a bázissal. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a gyakorlatban a szulfát-, foszfátvagy metánszulfonát-sók jól felhasználhatók. Ezenkívül megfelelőek még más gyógyszerészetileg elfogadható sók, melyek ásványi savakból, például 50 hidrogénkloridból vagy szulfanilsavból; szerves savakból, például etánszulfonsavból, benzolszulfonsavból, p-toluolszulfonsavból és hasonló savakból származtathatók le, így a hidrokloridok, szulfamátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluol- 55 szulfonátok és hasonlók. Az alapvegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist vízben vagy vizes alkoholban vagy más oldószerben oldjuk, amely a megfelelő savat tartalmazza és a sót elkülönítjük oly mó- 50 don, hogy az oldószert lepároljuk, vagy a szabad bázist és a savat szerves oldószerben reagáltatjuk egymással. Ebben az esetben a sót közvetlenül elkülönítjük, de előállíthatjuk az oldat betöményítésével is. 2
