190408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 408 2 54. példa Szirup 2 s/tf. % hatóanyagot tartalmazó szirupot a következő komponensekből készítünk : 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metiltio]-5-acetil-6-metil-benzimidazol-hidroklorid 2,0 g szacharin 0,6 g cukor 30,0 g glicerin 5,0 g ízesítőanyag 0,1 g etanol 96% 10,0 ml desztillált vízzel kiegészítve 100,0 ml-re. A cukrot, szacharint és a savaddíciós sót 60 g meleg vízben feloldjuk. Hűtés után a glicerint és az ízesítőanyag etanolos oldatát hozzáadjuk. Az elegyet végül vízzel 100 ml-re feltöltjük. A fenti hatóanyagot más gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóval helyettesíthetjük. 55. példa Tabletták 250 g 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metiltio]-5-metoxi-benzimidazol-hidrokloridot 175,8 g laklózzal, 169,7 burgonyakeményítővel és 32 g kolloid kovasavval keverünk, majd 10%-os zselatin oldattal nedvesítjük és 12 mm száltávolságú szitán átnyomjuk. Szárítás után 160 g burgonyakeményítőt, 50 g talkumot és 5 g magnézium-szulfátot adunk hozzá és az így kapott keveréket tablettákká (10 000 db) préseljük ; a tabletták egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. Bármilyen kívánt mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettát készíthetünk. 56. példa Tabletták 250 g 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metiltio]-5-metoxi-karbonil-6-metil-benzimidazol bázisból, 175,9 g laktózból és 25 g polivinilpirrolidon alkoholos oldatából granulátumot készítünk. Szárítás után a granulátumot 25 g talkummal, 40 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnézium-sztearáttal keverjük és 10 000 db tablettává préseljük. Ezeket a tablettákat először sellak 10%-os alkoholos oldatával, majd 45% szacharózt, 5% arab gumit, 4% zselatint és 0,2% színezőanyagot tartalmazó vizes oldattal vonjuk be. Az első öt bevonat után talkummal és porcukorral porozzuk a tablettákat, majd 66%-os cukorsziruppal vonjuk be és 10%-os karnaubaviasz széntetrakloridos oldatával fényezzük. 57. példa Injekciós oldat 1 g 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metiltio]- 5-acetil-6-metil-benzimidazol-hidrokloridot, 0,6 g nátrium-kloridot és 0,1 g aszkorbinsavat annyi vízben oldunk, hogy 100 ml oldatot kapjunk. Ezt az oldatot - amelynek 1 ml-je 10 mg hatóanyagot tartalmaz - ampullákba töltjük, amelyeket 120 °C-on 20 percig sterilizálunk. BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK Gyomorsav kiválasztásának gátlása éber kutyákon Vizsgálati módszer: Krónikus gyomorfekélyes (Heidenhain tasakos) kutyákat használtunk. Ezeket sebészeti ütőn gyomor-kanüllel láttuk el a tasakban. Négyhetes gyógyulási periódus után minden kutyán egy héten egyszer végeztünk vizsgálatot. A vizsgálat előtt 18 órával a táplálékot és vizet megvontuk az állatoktól. Egyedi hisztamin dózisok (100-300 pmól/kg, óra) folyamatos infúziójával gyomorsav-kiválasztásl indukáltunk, amelynek eredménye szubmaximális gyomorsav-kiválasztás volt. A stimulálás megindítása után legalább 2 órával, amikor a gyomorsav-kiválasztás állandó szintet ért el, a vizsgálandó vegyületet szabad bázis formájában 0,5% MethocelR-ben szuszpendáltuk (90 HG, 15 000, Dow Chem. Corp.), és orálisan, gyomorcsövön keresztül adagoltuk. A gyomornedvet szabad áramban gyűjtöttük a gyomor-kanülből 3 órán át 30 perces mintákat véve. A mintákat 7,0 pH-értékig 0,1 mólos nátrium-hidroxiddal titráltuk Radiometer automata titráló segítségével és a sav menynyiségét számítottuk. A gyomorsav-kiválasztás gátlásának százalékát minden kutyánál a mért sav mennyiségének és a kontroll vizsgálatokban mért sav mennyiségének összehasonlításával számítottuk, amikor csak a vivőanyagot adagoltuk az állatnak. A vizsgálatok eredményét a VI, táblázatban adtuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 7
