190408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 408 , _ jában tartalmazza - amelyeket az előzőekben ismertettünk -, adott esetben gyógyászatiig elfogadható hordozóval kombinálva. A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígitószer vagy kapszula. Ezen gyógyászati készítmények előállítása a találmány tárgyát képezi. Általában a készítmények hatóanyagtartalma 0,1 és 99 s% között változik, például az injekciós készítményekben 0,5-20 s%, az orális készítményekben 2-50 s%. Az I általános képletű vegyületek dózisegységeit tartalmazó perorális gyógyászati készítmények előállításakor a kiválasztott vegyületet szilárd, por alakú hordozóval, így például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, valamint csúsztatószerrel, így magnéziumsztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilén-glikol gyantákkal keverjük. A keveréket azután tablettákká préseljük. Ha bevont tablettákat kívánunk előállítani, a fentebb leírt módon készült magot tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely arabgumít, zselatint, talkumot, titándioxidot tartalmazhat, vagy illékony oldószerben vagy ezek elegyében oldott lakkal is bevonhatjuk. Ehhez a bevonathoz különböző színezékeket adhatunk, amelyek segítségével a különböző vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettákat megkülönböztethetjük. Lágy zselatinkapszulákat is készíthetünk, amelyek hatóanyagot vagy hatóanyagokat és növényi olajat tartalmaznak. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot szilárd por alakú hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményítovel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatják. A rektális adagolásra alkalmas dózisegységeket kúpok formájában készíthetjük el, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralappal keverve tartalmazzák, vagy előállítható zselatin-rektális kapszulák formájában, amelyek a hatóanyagot növényi vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. Az orálisan adagolható folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például oldatok, amelyek a hatóanyagot 0,2-20 s% mennyiségben tartalmazzák, további komponensei például cukor és etanol, viz, glicerin és propilén-glikol elegye. Kívánt esetben az ilyen oldatok színezőanyagot, ízanyagokat, szacharint és sűrítőanyagként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra alkalmas injekciós ol- 5 datokat steril oldatként készítjük ki például pirogénmentes vízzel, a hatóanyag vízben oldható gyógyászatilag elfogadható sójából, előnyösen 0,5-10 s%-os koncentrációban. Ezek az oldatok stabilizáló és/vagy pufferező adalékokat tartaimaz- 10 hatnak és különböző dózisegységü ampullák formájában szerelhetők ki. A hatóanyag adagolt dózisa széles határok között változhat és különböző tényezőktől, így például a betegek egyéni szükségletétől, az adagolás 5 módjától függ. Általában az orális dózis 100-400 mg/nap hatóanyag, az intravénás dózis 5-20 mg/nap hatóanyag. A találmányt a következő példák szemléltetik. 20 1. példa a) Módszer 2-[ 2-(3,5-Dimetil-4~metoxi) -piridil-metiltio J-5-acetil-6-metil-benzimidazol 25 22,2 g (0,1 mól) 3,5-dimetil-4-metoxi-2-klórmetil-piridin-hidrokloridot és 20,6 g {0,1 mól) 5- aceti!-6-inetil-2-merkapto-benzimidazolt 250 ml metanolban oldunk, majd 4 g (0,1 mól) nátrium- 30 hidroxidot 25 ml vízben oldva hozzáadunk az oldathoz. Az elegyet forrásig melegítjük és újabb 4 g (0,1 mól) nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 15 perc alatt. Az elegyet ezután 6 óra hosszat forraljuk, majd lehüt- 35 jük és 500 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában. Hozam: 30 g (az elméleti 85%-a). Olvadás- 40 pontja 139 °C. I/a-5ü. példa 45 Az 1. példa szerint eljárva állítjuk elő a IV. táblázatban szereplő vegyületeket, amelyeket szabad bázis formájában izoláltunk. Az 1. példa szerint előállított vegyületet is feltüntettük a táblázatban. IV. táblázat I általános képletű vegyületek Példa száma R1 R3 R3 R4 R5 Olvadáspont, “C 1/a. 5—COCHj 6-CH3 H ch3 ch3 148 2. 5—COOCHj 6—CH3 H ch3 ch3 125 3. 5—COOCHj H H ch3 ch3 136 4. 5—COCH3 6~CH3 ch3 ch3 H 140 5. 5—COOCHj 6—CH3 ch3 ch3 H 170 6. 4-CH3 6-CH3 ch3 h ch3 206 7. 5—COCH3 6-CH3 ch3 h ch3 125 4
