190405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs 9'-tia-ergopeptin-származékok előállítására
1 190 405 2 A találmány tárgya eljárás az í általános képletü új, gyűrűs 9'-tia-ergopeptin-származékok előállítására szabad bázis vagy savaddíciós sóik alakjában. Az 1 általános képletben R, metil- vagy izopropilesöpört; R2 izobutil- vagy benzilcsoport ; R3 1-4 szénatomos alkilcsoport; R4 és Rs hidrogénatom vagy R4 és R5 együtt egy kötést képeznek, és R6 hidrogénatom, brómatom vagy metilcsoport. A 9'-helyzelben kénatomot nem tartalmazó peptid-ergotalkaloidok összefoglaló ismertetése az „Ergot Alkaloids and Related Compounds” Handb. exper. Pharmakol. [Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York (1978) 49.] műben található. Az 1 általános képletben R3 például metilcsoport. Az I általános képletü vegyületek két izomercsoportba tartozhatnak, azaz a 8R, illetve 8S konfigurációjú vegyületek csoportjába. A 8R konfigurációjú 1 általános képletü vegyületek az előnyösek. Az 1 általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletü vegyületnek - a képletben R, és R2 fenti jelentésüek - savaddíciós sóját egy III általános képletü reakcióképes savszármazékkal - a képletben R3, R4, Rs, R6 fenti jelentésűek - kondenzálunk, kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 és R, együtt egy köté$t alkot, olyan I általános képletté redukálunk, amelynek képletében R4 és Rs hidrogénatom, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárásnál az analóg ciklikus peptidergotalkaloidok előállításához alkalmazott azonos, ismert kondenzációs módszerek alkalmazhatók. A II általános képletü vegyületek alkalmas savaddíciós sója a hidrokloridja. Egy III általános képletü vegyület reakcióképes funkcionális származékaként alkalmazhatjuk például a savkloridot, a savazidot, vagy a kénsavval vagy trifluorecetsavval alkotott vegyes anhidridjét. Egy III általános képletü vegyületnek előnyösen dimetil-formamiddal, vagy acetamiddal és tionilkloriddal, foszgénnel vagy oxalilkloriddal képzett addíciós termékeit használjuk. A reakciót előnyösen trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószer például a kloroform, metilénklorid, dimetilformamid vagy acetonitril. A reakció - 30 °C- + 20 “C hőmérsékleten végezhető. Abban az esetben, ha a kapott vegyületek a 9, 10-helyzetben telítetlenek, ezeket a vegyületeket 8R és 8S izomerek keverékeként kapjuk meg, amelyeket ismert módon, például kromatográfiásan szétválaszthatunk. Kívánt esetben a 8R és 8S-izomereket ismert módon, például savas kezeléssel epimerizálhatjuk. A szabad bázisok savaddíciós sókká alakíthatók és megfordítva. A sóképzéshez alkalmas sav például a sósav, kénsav, maleinsav, fumársav és borkősav. A II általános képletü kiindulási vegyületek újak és például a következőképpen állíthatók elő: Az L-tiazolidin-4-karbonsav egy alkalmas származékát egy IV általános képletü vegyület - a képletben R2 a fenti jelentésű - megfelelő származékával intramolekulárisan kondenzáljuk, majd az igy kapott V általános képletü vegyületet - a képletben R2 a fenti jelentésű - egy VI általános képletü vegyülettel - a képletben R, a fenti jelentésű és R„ védőcsoportot jelent - reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióterméket hidrogénezzük, vagy savas - célszerűen trifluorecetsavas - kezelésnek vetjük alá, igy egy VII általános képletü vegyületet - a képletben R,, R2 és R, a fenti jelentésűek- kapunk. A VII általános képletü vegyületből felszabadítunk egy megfelelő VIII általános képletü savat - a képletben R, és R2 fenti jelentésűek - és ezt a vegyületet a megfelelő IX általános kéjpljptü savazidon - a képletben R, és R2 fenti jelentésűek- át II általános képletü aminociklollá alakítjuk. Előnyös, ha a IX általános képletü savazidot közvetlenül alakítjuk át a II általános képletü aminociklollá, de a reakciót egy X általános képletü vegyületen - a képletben R, és R2 fenti jelentésűek és Z egy lehasítható csoportot, például egy benzil-oxikarbonilcsoportot jelent - keresztül is végezhetjük. Ha a kiindulási vegyületek előállítását nem írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy ismert eljárásokkal, illetve az itt ismertetett eljárásokhoz hasonlóan előállíthatok. A találmány szerint előállított vegyületek, kívánt esetben, ismert módszerekkel további I általános képletü vegyületekké alakíthatók. Olyan I általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R4 és Rs együtt egy kötést képez, további I általános képletü vegyületekké - R4 és R5 hidrogénatom - redukálhatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket eddig még nem írták le a szakirodalomban. Ezek a vegyületek állatkísérletben érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak és ennélfogva gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerint előállított I általános képletü vegyületek dopamin receptor stimuláló hatásúak. E vegyületek dopaminerg tulajdonságait 0,5-100 mg/kg dózisok adásával ki tudtuk mutatni olyan patkányokon, amelyeknél a substancia nigrába adott 6-hidroxi-dopamin injekcióval a nigroneostriatalis dopamin-pályában unilalerális sérülést okoztunk. [U. Ungerstedt módszere, Acta physiol. scand. Suppl. 367 69-93 (1971)]. A hatóanyag beadása után kifejezett aktiválódás jelentkezett, amelyet arról tudtunk felismerni, hogy a patkányok a nem denervált oldal felé keringtek. A találmány szerint előállított új vegyületek dopaminerg tulajdonságaik alapján a parkinsonizmus kezelésében nyerhetnek alkalmazást. Az I általános képletü új vegyületeknek továbbá prolaktin-elválasztást gátló tulajdonságaik vannak. Ha ezeket a vegyületeket patkányoknak 0,01-1 mg/kg dózisban szubkután adagoltuk, meggátolták az implantációt, 1-10 mg/kg p.o. dózisok adása esetén pedig a laktációt. [Experientia, 34 1330 (1978)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
