190404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-lakton-karbonsav előállítására
1 190 404 2 nek fizikai állandói azonosak a primeren nyert termékével. ej 7,4 g (26,7 mmól) (±)-transz-l-benzil-4-(hidroxi-metil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-ii)-2- azetidinon 20 ml piridines oldatához külső jegesvizes hűtés közben 2,5 ml (32 mmól) mezil-kloridot csepegtetünk kb. 10 perc alatt, majd az elegyet 1 órát 0 °C-on keverjük. 100 ml vizet adunk a piridines elegyhez, a kivált kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 7,7 g (81%) (±)-íra«sz-l-benzil-3- (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-4-(mezil-oxi-metil)-2- azetidinon. [(Va) képletü vegyület; X = ~0—S02—CH3], Op. : 87-88 °C (etil-acetát-petroléter). Elemanalízis: a C,6H21N06S (355,40) összegképletre : Számított %: C 54,07; H 5,96; N 3,94. Talált %; C 53,86; H 6,02; N 3,99. IR(KBr): 1840 cm“’. >H-NMR(CDC13): ő 1,40 s (3H), 2,88 s (3H), 3,30 d (1H, J = 2,5 Hz), 3,60-3,75 m (1H), 3,98 (centrum) m (4H), 4,14 + 4,34 (2H, dAB, J = 3,6 Hz, 5,5 Hz és 11 Hz), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s(5H). f) 1,5 g (21 mmól) {±)-transz-l-benzil-3-(2- metil-1,3)-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-4-(mezil-oximetil)-2-azetidinont 12,6 g (84 mmól) nátriumjodiddal 40 ml vízmentes acetonban 4 órán át keverve forralunk. Az elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd 3 * 30 diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk. Kitermelés: 7,7g (94%) (±)-transz-l-benzil-4- (jód-metil)-3-(2-metiI-1,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon [(Va) képletű vegyület; X = I] IR(KBr): 1850 cm-'. ■H-NMRíCDClj): 5 1,42 s (3H), 3,20d (1H, J ~ 2 Hz), 3,15 + 3,30 (2H, d AB, J = 4,0Hz, 6,0 Hz és 11 Hz), 3,35-3,55 m (1H), 3,98 (centrum) m (4H), 4,12 + 4,87 (2H, AB, J = 15 Hz, 7,31 s (5H). g) 4,3 g (11,1 mmól) ( ± )-transz-1 -benzil-4-(jódmetil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-2-azetídinont 2,18 g (44,4 mmól) nátrium-cianiddal 10 ml vízmentes dimetil-formamidban 0-5 °C-on néhány napig időnként keverve állni hagyunk. A reakció végbemenetelét vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük (adszorbens; Kieselgel G, Stahl szerint; eluálószer: benzol-aceton = 8 : 2). Az elegyet 60 ml telített nátrium-klorid oldatra öntjük, 3 * 40 ml éterrel kirázzuk, az éteres oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 2,88 g (90%) (±)-transz-l-benzil-4- (cián-metil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon [(IVa) képletű vegyület]. IR(KBr): 1860 cm-'. Op. : 64-65 °C (etilacetát-petroléter). >H-NMR(CDC13): 5 1,41 s (3H), 2,51 d (2H, J = 5,6 Hz), 3,29 d (1H, J = 2,5 Hz, 3,63 dt (J = 2,5 és 5,6 Hz), 3,96 (centrum) m (4H), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J= 15 Hz), 7,32 s (5H). h) 1,82 g (6,4 mmól) (± )-fransz-l-benziI-4- (cián-metil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-iI)-2-azetidinon 20 ml acetonos oldatához külső jeges-vizes hűtés és keverés közben 1,35 ml 70%-os vizes perklórsav oldatot adunk és az elegyet 2 órán át 0 °C-on hűtjük. Ezután 1,67 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, majd a semleges oldatot bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk a külső jeges-vizes hűtés közben 0,4 g (10,5 mmól) nátrium-[tetrahidro-borát(I!I)]-ot adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, 3 x 30 ml diklór-metánnal kirázzuk, magnézium-szulfáttal való vízmentesítés után bepároljuk. A maradék olajat vékonyrétegkromatográfiásan elválasztjuk (adszorbens: Kieselgel 60, PF 254+366; eluálószer: benzol-aceton = 8 : 2). Kitermelés: 0,55 g (30%) (IVa) képletü vegyület, mely recirkuláltatható és 0,90 g (58%) (II) képletü (3 RS, 4 SR)-1 -benzíl-4-(cíán-metil)-3-1 -hidroxietil)-2-azetidinon. «H-NMRlCDCy : 8 1,28 d+1,31 d (3H, J = 7Hz), 2,25 sz s (1H), 2,50 (centrum) m (2H), 3,02 dd + 3,09 dd (1H; J = 2,2Hz és 5 Hz), 3,68 dt + 3,81 dt) (J = 2,2 és 5,5 Hz), 4,00-4,25 m (1H), 4,23 + 4,60 (2H, AB, J= 15 Hz), 7,32 s (5H). 2. példa (2 RS, 3 RS, 4S/?)-4-(Benzil-amino)-2-metil-6- oxo-tetrahidropirán-3-karbonsav-hidroklorid [(I) képletű vegyület] 2 g (7 mmól) (± )-fra«sz-l-benzil-4-(cián-metil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon [(IVa) képletű vegyület] 25 ml acetonos oldatához külső jeges-vizes hűtés és keverés közben 1,49 ml 70%-os vizes perklórsav-oldatot adunk és az elegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután 1,84 g nátrium-hidrogén-karbonátát adunk az oldathoz, majd a semleges oldatot bepároljuk. A maradékot 25 ml metanolban oldjuk és külső jeges-vizes hűtés közben 0,44 g (11,6 mmól) nátrium-[tetrahidroborát (III)]-ot adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük, háromszor 30 ml diklór-metánnal kirázzuk és magnézium-szulfáttal való vízmentesítés után bepároljuk. A kapott olajat 20 ml tömény, vizes sósavval 3 órán át forraljuk, csontszénnel derítjük, és a szürletet lehűtjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, infralámpa alatt szárítjuk, majd éterrel kimossuk és ismét szárítjuk. Kitermelés: 0,72 g (35%) (2RS, 3RS, 4SR)-4- (benzil-amino)-2-metil-6-oxo-tetrahidropirán-3- karbonsav-hidroklorid [(I) képletü vegyület]. Op.: 161-162 °C (bomlik). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy aj a (IVa) képletű azetidinon-származékról az etilénketál védőcsoportot lehasítjuk és a kapott, új (III) képletű vegyületet redukáljuk, majd a kapott, új (II) képletű vegyületet tömény vizes sósavval 5 10 15 2.0 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
