190400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnán-oxim-származékok előállítására
1 190 400 2 A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív fa és/vagy Ib általános képletű ebumánoxim-származékok - mely képletben R jelentése etil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű ebumamonin-származékot — mely képletben R jelentése a fenti - valamilyen tercier-(4-8 szénatomos)-alkil-nitrittel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott la és Ib általános képletű eburnán-oxim ZE-izomer-keveréket szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben a kapott racém vagy optikailag aktív la vagy Ib általános képletű eburnán-oxim-származékot egy savval kezeljük. Az la általános képletű új vegyületek jelentős antihypoxiás hatással rendelkeznek. Az II általános képletű kiindulási anyagokat például a 151 295. sz. magyar vagy a 776 337 illetve 802 387 sz. belga vagy a 2 268 016 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A II általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen tercier-(4-8 szénatomos alkilj-nitrittel, mint amilyen a tercier-butil-nitrit, a tercier-amil-nitrit, vagy izo-amil-nitrit, egy erős bázis, mint amilyenek az alkálifémalkoholátok, például a kálium- vagy nátrium-tercier-butilát, nátrium- vagy kálium-izoamilát, kálium-tercier-amilát, az alkálifémamidok, például a lítiumdiizopropilamid vagy fémorganikus vegyületek, mint amilyen a butil-Iítium, jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves apoláros oldószerben, előnyösen egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol vagy a xilol, végezhetjük el. A reakció eredményeképpen az la általános képletű Z-izomer és az Ib általános képletű E-izomer keverékét kapjuk, amely keverékben az la általános képletű Z-izomer akkor van túlsúlyban, ha a reakcióelegy hőmérséklete nem túl magas, célszerűen 15-50 °C és a reakcióelegy pH-ja semleges vagy enyhén savas, célszerűen 3-7 közötti érték. így például, ha a reakcióelegyet vizes ammóniumkloridoldattal szobahőmérsékleten bontjuk meg túlnyomóan la általános képletű Z-izomer keletkezik, ha viszont híg vizes kénsav-oldatot használunk, a két izomer közel egyenlő arányban keletkezik. Az la általános képletű Z-izomer kinetikus termék és melegítéssel, különösen proton jelenlétében részlegesen átizomerálható a termodinamikailag stabilabb Ib általános képletű E-izomerré. Az la és Ib általános képletű vegyületek savaddíciós sóképzéséhez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. AI- kil-szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfosnavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav, stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív la vagy Ib általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH : 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy amennyiben racém la vagy Ib általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor racém II általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ha optikailag aktív la vagy Ib általános képletű vegyületek előállítása a cél, úgy optikailag aktív II általános képletű vegyületekből indulunk ki. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktiv la vagy Ib általános képletű vegyületeket, illetve racemátjaikat vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az la vagy Ib általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keveré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
