190399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás E-homoeburnán-származékok előállítására
1 190 399 2 A találmány tárgya eljárás új I általános képletű E-homo-eburnán-származékok - mely képletben R2 jelentése etil-csoport és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot - mely képletben A jelentése hidrogénatom vagy egy —CH2—CH(C02R1)2 vagy egy —CH2—CHtCOjR1),—CH2—CH(C02R>)2 általános képletű csoport, R1 és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyező és R3 jelentése R1 jelentésével azonos vagy, ha A jelentése hidrogénatom, akkor R3 hidrogénatomot is jelenthet -, adott esetben savaddíciós sóikból való felszabadítás után, valamilyen alkáljfémalkoholáttal vagy egy vízelvonószerrel kezelünk és, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az I általános képletű új vegyületek értékes gyógyhatásúkkal rendelkeznek, egyesek közülük, különösen a cisz-sorba tartozók jelentős antidepresszív hatást mutatnak, mások, főleg a transzsorba tartozók antihipoxiás hatással rendelkeznek. A találmány kiterjed az I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A fenti képletekben R2 1-4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, nbutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthetnek. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként bármilyen erre a célra alkalmas szervetlen vagy szerves savval képezett só számításba jöhet. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, a kénsav, a foszforsav, a perhalogénsavak ; szerves savak mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav; aril-szulfonsavak, mint amilyen a ptoluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak ; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetilglutaminsav stb. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket a 181 495 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő hexahidro-indolo[2,3-a] kinoliziumsóból metilén-malonsav-dialkilészterrel végrehajtott elektrofil alkilezéssel, majd ezt követő katalitikus hidrogénezéssel és adott esetben még további részleges hidrolízissel állíthatjuk elő. Azon II általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése hidrogénatom vagy egy —CH2—CH(C02R>)2 vagy egy —CH2—C(C02R‘)2—CH,—CH(C02R‘)2 általános képletű csoport, R3 jelentése R1 jelentésével azonos, R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező, valamilyen alkálifém-alkoholáttal, mint amilyen a kálium-, vagy a nátrium-etilát, előnyösen kálium-tercier-butilát, aprotikus szerves oldószerekben, mint amilyenek a xilol, toluol, előnyösen a benzol, reagáltatjuk. A reakciót célszerűen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén végezhetjük. A reakció igen rövid idő alatt, 10-40 perc, előnyösen 15-30 perc alatt végbemegy. Azon II általános képletű vegyületeket, melyek képletében A és R3 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező, valamilyen vízelvonószerrel, célszerűen foszforoxikloriddal vagy foszforpentakloriddal kezeljük, célszerűen valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, mint amilyenek az aromás szénhidrogének, előnyösen a benzol, valamint klórozott szénhidrogénekben, mint amilyenek a kloroform vagy a széntetraklorid. Amennyiben a II általános képletű kiindulási anyagok savaddíciós sóik, például hidrogénhalogenidjeik, perklorátjaik vagy egyéb sóik alakjában kerülnek felhasználásra, a találmány szerinti reakciót megelőzően ezeket célszerű sóikból felszabadítani. A bázisfelszabadítást valamilyen szervetlen bázis, például egy alkálifémkarbonát, mint amilyen a nátriumkarbonát, káliumkarbonát, egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid, a káliumhidroxid stb., híg vizes oldatával valamilyen vízzel nem elegyedő közömbös szerves oldószerben, mint amilyenek a halogénezett szénhidrogének, így a diklórmetán, kloroform, hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárással mind a cisz, mind a transz I általános képletű vegyületek előállíthatok attól függően, hogy cisz vagy transz II általános képletű vegyületeket használtunk fel kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárással mind a racém, mint az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok. Ha racém kiindulási anyagot használunk, a reakció végeztével racém I általános képletű vegyületeket kapunk, azonban ezeket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel rezolválhatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerinti eljárásban optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, így közvetlenül optikailag aktív végterméket kapunk. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzést előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az I általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (kb. pH = 6- ig). Ezután a kívánt I általános képletű vegyület megfelelő sóját a reakcióelegyből, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen a dietiléter, történő kicsapással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív I általános képletű vegyületeket, illetve racemátjaikat vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak, vethetjük alá. Az átkristályositásra alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
