190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 HO 396 2 A találmány tárgya eljárás olyan pirimidon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hisztamin H, antagonista hatással rendelkeznek. Ismeretes, hogy a hisztamin az emlősök szervezetében keletkező fiziológiásán aktív vegyület, amely hatását bizonyos - receptoroknak nevezett - helyeken fejti ki. A receptorok egyik típusa hisztamin H, receptorként ismert. (Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. 1966 27, 427. oldal). A hisztamin hatása ezeken a receptorokon gátolható általában antihisztaminoknak vagy másképpen hisztamin Ht antagonistáknak nevezett szerekkel, mint például a mepiraminnal. A hisztamin receptorok másik típusa H2 receptorként ismert. (Black és munkatársai Nature 1972, 236 385. oldal). Ezeken a receptorokon a hisztamin hatása nem gátolható mepiraminnal, viszont burimamiddal igen. Azokat a vegyületeket, melyek a hisztamin hatását a hisztamin H2 receptorokon gátolják, hisztamin H2 antagonistáknak nevezik. A 4 154 834 számú amerikai szabadalmi leírás tárgyalja az (1) általános képlettel jellemzett vegyületeket és gyógyszerként alkalmazható sóit. Az (1) általános képletben Hét jelentése 2- vagy 4-imidazolil-csoport, mely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (előnyösen metilcsoporttal), halogénatommal (előnyösen klór- vagy brómatommal), trifluor-metíl- vagy hidroxi-metil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy 2-piridil-csoport, mely adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző szubsztituenssel - melyek alkilcsoport (előnyösen metilesöpört), rövidszénláncú alkoxiesoport (előnyösen metoxiesoport), halogénatom (klór- vagy brómatom), amino- vagy hidroxilcsoportok lehetnek - van helyettesítve, vagy Hét 2-piridil-csoport, amelyhez fenilcsoport vagy két oxigénatomot tartalmazó karboxiklusos-, vagy ciklusos étergyűrű kapcsolódik ; 2-tiazolil-csoport ; 3-tiazolil-csoport, mely adott esetben klór- vagy brómatom szubsztituenst tartalmazhat; 3-(l,2,5)-tiadiazolil-csoport, vagy adott esetben ennek klór- vagy brómatommal helyettesített származéka vagy 2-(5-amino)-1,3,4- tiadiazolil-csoport ; Y jelentése kénatom vagy metiléncsoport ; m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3 vagy 4, vagy ha Y metiléncsoport és Hét imídazol-gyűrüt tartalmazó csoporttól eltér, akkor m és n összege 2 ; Z jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom; A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, vagy —(CH2)pW(CH2)q - általános képletű csoport, ahol W oxigén- vagy kénatom, p és q összege pedig 1-4 közötti; Hét' olyan 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű (piridin-, piridin-N-oxid-, furán-, tiofén-, tiazol-, oxazol-, izotiazol-, imidazol-, pirimidin-, pirazin-, piridazin- vagy tiadiazol-gyűrű), amely adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző helyettesítőt hordoz, a következő szubsztituensek közül: rövidszénláncú alkil- vagy alkoxiesoport, halogénatom, hidroxil- és aminocsoportok ; vagy olyan piridingyűrű, amelyhez két oxigénatomot tartalmazó karbociklusos vagy ciklusos étergyűrű kapcsolódik; vagy piridin-, imidazol- vagy tiazolgyürü, amelyhez benzolgyűrű kapcsolódik. Ezek a vegyületek együttes hisztamin H, és H2 antagonista hatással rendelkeznek. Az előbbiekben említett amerikai szabadalmi leírás külön tárgyalja az (1) általános képletű vegyületeknek azt a csoportját, melyben Hét jelentése egy, 3-helyzetben helyettesített 2-piridilgyűrü, Y metiléncsoportot jelent, Hét’ pedig helyettesített piridilcsoportot képvisel. Az ismert vegyületeknél a 2-piridil-csoportnak egy vagy két helyettesítője lehet, a szubsztitúció helyének és a szubsztituensek számának nem tulajdonítottak jelentőséget. A példákban leirt vegyületek egy kivétellel monoszubsztituáltak, a szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Továbbá, a szubsztituens a 2-piridil-csoport 3-helyzetében van. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a Hét szubsztituens olyan 2-piridilcsoport, amely egy második szubsztituenst tartalmaz az 5-ös helyzetben, akkor a hisztamin H, aktivitása növekszik a H2 aktivitásához képest. A találmány célkitűzése megnövelt hisztamin H, aktivitással rendelkező vegyületek előállítására szolgáló eljárás kidolgozása. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek a (2) általános képlettel jellemezhetők, ahol R, halogénatom vagy nitrocsoport; R2 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 1-3 szénatomos alkiléncsoport; R4 3-piridil-, N-oxo-3-piridil-, 6-metil-3-piridil-,N- oxo-6-metil-3-piridil-, 6-hidroxi-metil-3-piridil-, 4,6-dimetil-3-piridil-, N-oxo-4,6-dimetiI-3-piridil-, 6-hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-, 5,6-dimeti!-3- piridil-, N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-, 6-hidroximetil-5-metil-3-piridil-, 4-piridil-, vagy N-oxo-4- piridil-csoport. R, bármelyik halogénatom lehet; R2 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, és terc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport. Az R3 csoportra példaként megemlítjük a metilén-, 1,2-etilén-, vagy 1,3-propiléncsoportokat, előnyösen 1,2-etilén-, vagy 1,3-propilén-csoportokat. Előnyös, ha R4 3-piridil-csoport, adott esetben 6-os helyzetű szubsztituenssel helyettesítve, így például R4 6-metil-pirid-3-il-csoport lehet. A találmány szerinti eljárással előállított (2) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói például az alábbiak lehetnek: 2-[4-(5-nitro-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon; 2-[4-(5-klór-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-meíil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon; 2-[4-(5-jód-3-metil-pirid-2-i!)-butil-amino]-5-(6- met il-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon ; 2-[4-(5-fluor-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6- metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói. További példák a leginkább előnyös R, és R2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
