190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 desztilláljuk és a maradékot aktiv szenes derítés mellett kétszeres vízből átkristályosítjuk. így 24,5 g 134-135°-on olvadó 7-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. Vízből kristályosítva az o.p. 135-136°-ra emelkedik. j) Az előzőekben felhasznált amidoximot az alábbiak szerint kiállítjuk elő: 10,96 g 7-ciánmetilteofillint, 7,64 kg hidroxilamin hidroklorid, 5,98 g nátriummetilát és 50 cm3 metanol elegyét 98°-on forraljuk öt órán át. Lehűtés után a kristályokat leszívatjuk, 50%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így 9,85 g (78%) 224°-on olvadó (bomló) 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot kapunk. k) Az előzőekben felhasznált O-acetil-amidoximot az alábbi szerint készítjük el: 25,42 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim 100 cm3 diklóretán és 10,8 g ecetsavanhidrid elegyét 50-55°on 3 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten másnapig állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, diklóretánnal savmentesre mossuk, így szárítás után 28,8 g 197-198°-on olvadó 2-(teofillin-7-il)-0-acetil-acetamidoximot kapunk, mely gyűrűzáráshoz további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható. 2. példa 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 400 cm3 vízmentes acetonban szuszpendálunk és 8,6 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után állandó keverés és hűtés közben 11,3 g klóracetilklorid 40 cm3 acetonos oldatát csepegtetjük hozzá, majd további 15 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (max. 30°), a maradékot vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, leszívatjuk és exszikkátorban megszárítjuk, így 27,2 g (83%) 2-(teofillin-7-il)-0-klóracetil-acetamidoximot kapunk. Ezt a nyers klóracetilamidoximot 105°-on vákuumban (133 Pa nyomáson) súlyállandóságig melegítjük (kb. 20-60 perc) majd a terméket metanolból kristályosítjuk, így 19,1 g (62%) 146-148°-on olvadó 7-[(5-klórmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. A gyűrüzárást úgy is végrehajthatjuk, ha a klóracetilklorid becsöpögtetése és a 15 órás keverés után az elegyhez 40 cm3 10%-os vizes nátriumkarbonát oldatot adunk, majd az elegyet még 12 órán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszívatjuk és metanolból kristályosítjuk, amikor 16,5 g (53%), 144-146°-on olvadó 7-[(5-klórmetil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. 3. példa a) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 2,16 g nátriummetilátot, 6,37 g dietilaminoecetsavetilésztert és 100 cm3 toluolt egy vízleválasztó feltéttel ellátott edényben keverés közben felforralunk. Körülbelül 80°-on az oldat kitisztul, de a színe sötétebb lesz. A forralás folyamán kidesztillált toluolt kalciumkloridos szárítás után (mely a képződő etanolt és vizet egyaránt megköti) folyamatosan viszszaadagoljuk a reakcióedénybe. 1,5 óra forralás után (a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük) a forró elegyet leszűrjük, a csapadékot forró toluollal alaposan kimossuk, az egyesített szüredéket bepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 68-70°-on olvadó 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk, súlya 5,4 g (82%). A bázisból hússzoros etilacetátos oldatban sósavas etanollal képzett sósavas só 206-210°-on olvad. b) 9,0 g 7-[(5-klórmetil-l,2,4-oxadiazoI-3-il)metilj-teofillint 6 cm3 dietilamint és 50 cm3 toluolt 98°-on keverés közben 8 órán át melegítünk, majd csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot vízzel eldörzsölve a dietilamin hidrokloridot, illetve az el nem reagált dietilamint kimossuk. A visszamaradt ragacsos anyagot 50 cm3 etanolban forrón oldjuk, derítjük aktív szénnel és sósavas etanollal sót képezve 8,3 g 207-210°-on olvadó 7-[(5-dietila-minometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillinhidrokloridot kapunk. c) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim 40 cm3 vízmentes piridinnel képzett oldatához keverés és hűtés közben 3,0 g dietilaminoacetilkloridot csepegtetünk (max. 20°) majd 1 órán át szobahőmérsékleten, 2 órán át 98°-on keverjük az elegyet. Csökkentett nyomással szárazra pároljuk, a maradékot 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal eldörzsöljük, kloroformmal extraháljuk, megszárítjuk, ismét bepároljuk és etanolban sósavas sót képzünk, amikor 6,1 g (83,8%) 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin-hidrokloridot kapunk (o.p.: 208-210°). d) A 2. példa szerint előállított 3,27 g 2-(teofillin-7-il)-0-klóracetil-acetamidoxim 20 cm3 toluolos szuszpenziójához 3 cm3 dietilamint csepegtetünk, az elegyet 8 órán át keverés közben forraljuk, forrón leszűrjük, forró toluollal a csapadékot alaposan kimossuk, az egyesített szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, 20 cm3 etanolban felvesszük és sósavas etanollal sót képezve 2,6 g (71%) 7-[(5- dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin hidrokloridot kapunk (o.p. : 207-209°). e) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 2,16 g nátriummetilátot, 6,37 g dietilaminoecetsavetilésztert és 80 cm3 metanolt 100°-on zárt rendszerben nyomás alatt keverünk 10 órán keresztül. A lehűtött oldatot bepároljuk, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 5,2 (80%) 69-70°-on olvadó 7-[(5- dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. 0 30,9 g 7-[(5-klórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilj-teofillint 300 cm3 dimetilformamidban 18,5 g ftálimidkáliummal keverés közben forralunk 6 órán át. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 300 cm3 etanollal eldörzsöljük és 5,2 g hidrazinhidrátot adunk hozzá, majd 98°-on melegítjük 2 órán át keverés közben. Ezután hűtés közben tömény vizes sósavval erősen savanyítjuk, az elegyet felforraljuk és aktív szenezés után forrón szűrjük. A csapadékot (ftalilhidrazid) vízzel kimossuk és az egyesített szüredéket bepároljuk. Metanolból kristályosítva 24,7 g (74,2%) 7-[(5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
