190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 forrón szűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 cm3 0,1 n nátriumhidrogén-karbonát oldatban forrón oldjuk, majd lehűlés után a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és 50%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így 6,6 g 271-272°-on olvadó 3-(teofillin-7-il-metil)-5- (teofillin-7-il-metil)-1,2,4-oxadiazolt kapunk. 87. példa Gyógyszerkészítmények a) Tabletta 7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin 100,0 g Kukoricakeményítő 130,0 g Kalciumfoszfát 209,0 g Magnéziumsztearát 1,0 g 440,0 g Az összekevert alkatrészeket ismert módon granulálva 1000 db 440 mg-os tablettát sajtolunk, minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz. b) Injekció 7-[(5-(2-dietilamino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)metil]-teofillin-maleinát 200,0 g Desztillált víz ad 1000,0 cm3 A hatóanyagot a desztillált vízben feloldva, ismert módon kezelve és adagolva 1000 db 1 cm3-es injekciós ampullát készítünk, minden ampulla 200 mg hatóanyagot tartalmaz. c) Depó drazsé 7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin 150,0 g Karboxi-metil-cellulóz 300,0 g Sztearinsav 20,0 g Cellulóz-acetát-ftalát 30,0 g 500,0 g A hatóanyagot, a karboxi-metil-cellulózt és a sztearinsavat elkeverve, majd granulálva a cellulózacetát-ftalát 200 cm3-es etilacetát-etanolos oldatával 500 mg-os magokat sajtolunk, melyeket szokásos módon cukor-tartalmú 5 Vos vizes polivinilpirrolidon oldattal bevonunk. Minden drazsé 150 mg hatóanyagot tartalmaz. 88. példa 1,2 g 3-(teofillin-7-il-metil)-5-[2-(2-dietil-aminoetil)]-1,2,4-oxadiazolt 5 cm3 metiljodidban feloldunk, pár perc múlva kristályosodik. Szüljük, éterrel mossuk. így 1,35 g 3-(teofillin-7-il-metil)-5-[2- (2-dietil-amino-etil)]-1,2,4-oxadiazol-jódmetilátot kapunk. O.p.: 126-132 'C. 89. példa 3,78 g 3-[3-(teofillin-7-il)-propán-l-il]-5-[2-(2- dietil-aminoetil)]-l,2,4-oxadiazolt 15 cm3 metiljodidban elkeverünk, bepároljuk. A maradék éter alatt kristályosodik. Szűrjük, éterrel mossuk. így 4,98 g 3-[3-(teofillin-7-il)-propán-l-il]-5-[2-(2-dietilaminoetil)]-1,2,4,-oxadiazol-jódmetilátot kapunk. O.p.: 99-104'C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű teofillinil-alkiloxadiazol-származékok, továbbá azok fiziológiailag elviselhető savaddíciós és kvaterner ammonium sóinak előállítására, a képletben A egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomszámú alkiléncsoportot, vagy —CH2CH—CH2— csoportot I OH jelenthet, R, jelentése 1-10 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkil-, 1-5 szénatomszámú halogénalkil-, 1-5 szénatomszámú hidroxialkil-, 5-6 szénatomszámú cikloalkil-, 2-etoxi-etil-, 2-5 szénatomszámú ^R2 oxoalkil-csoport, vagy—(CH2)nCHN általá-I R nos képletű aminoalkil-csoport, - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n jelentése 0-3, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú egyenes, vagy elágazó alkilcsoport lehet, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal közösen 5-6 tagú gyűrűt is képezhet, mely gyűrű kívánt esetben egy metilcsoporttal helyettesített második nitrogénatomot vagy oxigénatomot is tartalmazhat-, vagy R, jelentése R4R5C6H3 általános képletű fenilcsoport - mely esetben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy hidroxilcsoport vagy R, jelentése hidroxílcsoport, - mely esetben az I általános képletű vegyület a körülményektől függően az la vagy Ib tautomer formákban egyaránt létezhet -, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű amidoximot - mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése a hidroxil-csoport kivételével R, jelentésével azonos, illetve vinil-csoport - reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű amidoximot - mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése az a) eljárásnál megadott - reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben A és R jelentése az a) eljárásnál megadott - izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy c) valamely V általános képletű oxadiazolt - mely képletben A és Re jelentése a vinilcsoport kivételével az a) eljárásnál megadott, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport - valamely bázikus katalizátor jelenlétében teofillinnel vagy teofillinnek valamely bázissal képzett sójával reagáltatunk, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése—(CH2)2-csoport és R, jelen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
