190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 Az I általános képletü vegyületek kiemelkedő farmakológiai aktivitással rendelkeznek és így gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás a gyógyászatban előnyös hatású új, 7-es helyzetben helyettesített I általános képletü teofillin-származékok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós és kvatemer ammonium sóik előállítására. Az I általános képletben A egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomszámú alkiléncsoportot, vagy—CH2—CH—CH2— csopor■I OH tot jelenthet. R, jelentése 1-10 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkil-, 1-5 szénatomszámú halogénalkil-, 1-5 szénatomszámú hidroxialkil-, 5-6 szénatomszámú cikloalkil-, 2-etoxi-etil-, 2-5 szénatomszámú oxoalkil-csoport, vagy —(CH2)n—CH—N I R általános képletü aminoalkil-csoport - ahol R jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, n jelentése 0-3, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilcsoport lehet, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal közösen 5-6 tagú gyűrűt is képezhet, mely gyűrű adott esetben metilcsoporttal helyettesített második nitrogénatomot, vagy oxigénatomot is tartalmazhat, vagy Rí jelentése R4R5C6H3 általános képletü fenilcsoport - ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy hidroxilcsoport, vagy R, jelentése hidroxilcsoport - mely esetben az I általános képletü vegyület a körülményektől függően az I a vagy I b tautomer formákban létezhet -, vagy R, jelentése benzil-, 2,2-difeniletil-, vagy teofillin-7-il-metil-csoport. A találmány tárgyát képezik az I általános képletű vegyületek savaddíciós - és kvatemer ammóniumsói is. A savaddíciós sók szervetlen savakkal, előnyösen hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, előnyösen karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, igen előnyösen ecetsavval, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, benzoesavval, hidroxibenzoil-benzoesavval, nikotinsavval, toluolszulfonsavval, a kvatemer ammóniumsók 1-4 szénatomszámú alkilhalogenidekkel, alkilszulfátokkal, alkilfoszfátokkal, előnyösen metiljodiddal, metilbromiddal vagy metilszulfáttal állíthatók elő. 1-5 szénatomszámú halogénalkilcsoporton, előnyösen klórmetil-, klóretil-, klórpropil- vagy klórbutilcsoportot értünk. R2 és R3 a nitrogénatommal közösen, előnyösen piperidino-, piperazino-, pirrolidino-, morfolino-, N-metil-piperazino-csoportot képez. A találmányunk szerint előállított vegyületek egy csoportja királis centrumot tartalmaz. Ismeretes, hogy köhögéscsillapításra a gyógyászatban számos éve legáltalánosabban a kodeint és a kodeinszerű vegyületeket használják. Ezek a vegyületek hatásukat centrálisán fejtik ki, a köhögési reflex depressziójával. Mivel ez a centrális hatás nem specifikus, a kodeinnek és rokonainak számos, nem kívánatos mellékhatása van, többek között magát a légzést is deprimálják, így használatuk számos esetben, elsősorban asztmásoknál ellenjavallt. Az újabb időkben olyan köhögéscsillapítók előállitására törekedtek, melyek nem a központi idegrendszeren keresztül hatnak és így a légzést nem gátolják. Ezek közé tartoznak bizonyos típusú 1,2,4-oxadiazolok is, melyeknek egyik legjelentősebb képviselője a gyógyászati gyakorlatban a Prenoxdiazin (151 748. sz. magyar szabadalmi leírás). Az is ismeretes, hogy a teofillinnek és számos származékának előnyös hörgtágító, a légzést javító hatása van, ezért az asztma gyógyításában igen lényeges a szerepük. A gyógyszerkutatásban legújabban arra törekednek, hogy a légzést nem deprimáló köhögéscsillapítók felhasználásával a két kedvező hatást - a köhögéscsillapítást és a hörgtágítást - valamilyen módon egyesítsék. E törekvések idáig csak olyan gyógyszereket eredményeztek, melyekben a két hatás egyesítését két különböző típusú molekula mechanikus elegyítésével, só, illetve komplex képzéssel oldották meg. Ilyen törekvéseket ismertetnek például a 874 773. sz. belga, illetve a megfelelő 4 197 300 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező 1 általános képletü teofillinek kitűnő köhögéscsillapítók, gyulladáscsökkentők és hörgtágítók ; a helyettesítéstől függően a csoport számos képviselőjének köhögéscsillapító hatása meglepő módon a prenoxdiazin és a kodein hatásánál egyaránt erősebb, és ezzel egyidejűleg jelentős, a hatás időtartamát tekintve a teofillint felülmúló bronchospazmust oldó és az asztma kialakulását megakadályozó hatása is van. Igen meglepő és terápiás szempontból kedvező, hogy az 1 általános képletü vegyületek toxicitása mind a prenoxdiazin, mind a kodein toxicitásának csak egy kis tört részét képezi. Ezeknek az egyedülállóan értékes gyógyászati hatásoknak az alapján az I általános képletü vegyületek kitűnően alkalmazhatók az embergyógyászatban, elsősorban légzőszervi megbetegedések kezelésére, köhögéscsillapitásra, hörgtágításra, az asztma gyógyítására, illetve megelőzésére és gyulladáscsökkentésre. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 2
