190236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analógok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 236 2 pirrolidil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-piperidilcsoport, 1-piperazinilcsoport, acetamin-, acetil-, karbamido-, ciano-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, nitro-, szulfamoil- vagy rövidszénláncú-alkilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R1 jelentése nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, mint például aminocsoporttal szubsztituált triazolil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazolil-csoport, benzo-tiazolil-csoport, vagy ennek nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékai, továbbá * szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, ahol a szubsztituens amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-amino, hidroxi(rövidszénláncú)-alkoxi-, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitrocsoporttal szubsztituált piridilamino- vagy piperazinilcsoport, továbbá R1 lehet piridil-etil-csoport is. Amennyiben másképp nem jelöljük, a „rövidszénláncú” megjelölés alkil- és alkoxicsoportoknál egyaránt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncot jelent minden esetben. így például jelenthetnek metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot, valamint izopropil- vagy terc-butil-csoportot vagy más hasonlókat. A találmány szerinti eljárással a (Illa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy mitomicin A-t a megfelelő amin-vegyülettel reagáltatunk. A reakciók során a kívánt termék általában kristályos szilárd anyag formájában képződik, amely alkoholban jól oldódik. A találmány szerinti eljárással előállított (Illa) általános képletű vegyületeket hatóanyagként alkalmazzuk, kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, töltő- és hordozóanyagokkal elkevert gyógyszerkészítményekben, daganatos megbetegedések kezelésére állatoknál. Az alkalmazásra kerülő egységdózisok 0,001-5,0, előnyösen 0,004-1,0 mg/hatóanyagot tartalmaznak. Ezeket a dózisokat 0,1-100, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykilogramm mennyiségben adagoljuk naponta a kezelendő állatoknak, parenterálisan, előnyösen intraperitoneálisan. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban minden % reakciót szobahőmérsékleten (20 °C), hőközlés nélkül végzünk. Amennyiben másként nem jelöljük, a reakció lefutásának ellenőrzésére alkalmazott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot (TLC) szilikagél-borítású lemezen, 2 : 8 arányú metanol : kloroform eleggyel mint előhívó-szerrel végezzük. Az NMR vizsgálatoknál (5 értéke mindenhol pp,. 1. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil)-8a -metoxi-5-metil-6-(3-hidroxi-l-pirrolidinil ) - -azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása 50 mg mitomicin A-t 6 ml vízmentes metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 13 mg 3-pirrolidinollal reagáltatjuk nitrogénatmoszférában. Miután TLC vizsgálattal kimutattuk, hogy kiindulási anyag a rendszerben már nincs jelen, a keveréket szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatográfiásan (oldószer 2 : 8 arányú metanol : kloroform elegy) tisztítjuk. A kapott anyag 23 mg (40%) cím szerinti termék, olvadáspontja 82-85 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS): 4,02-nél a 6-metoxi-csúcs nincs jelen, új csúcsok: 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (széles s, 5) és 4,0^4,3 (m,l). 2. példa l,la,2,8,8a,8b~hexahidro~8-(hidroxi~metil)~8a-metoxi-5-metil-6-(3-metil-l-piperidil)-azirino-f2',3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, 70 mg mitomicin A-t és 200 mg 3-metil-piperidint használva kiindulási anyagként. 46 mg (55%) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 75-88 °C (bomlik). NMR (CDCljJS): 4,02-nél a 6-metoxi-csúcs nincs jelen, új csúcsok : 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5), 2,15-3,32 (m,4). 3. példa 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil )-8a-metoxi-5-metil-6-( I-piperazinil) -azirino-[2',3' : 3,4]pirrolof 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, 60 mg mitomicin A-t és 30 mg vízmentes piperazint használva kiindulási anyagként. A kapott cím szerinti termék mennyisége 23 mg (34%), o.p.-ja >200 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 1,9 (széles s,l), 2,9 (s,8). 4. példa 1,1 a,2,8,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8ametoxi-5-metil-6-[ 4- ( acetil-amino ) -anilino ]-azirinof 2' ,3' : 3,4]pirrolof 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 100 mg mitomicin A és feleslegben alkalmazott 4-(acetilamino)-anilin kiindulási anyagokból 102 mg (76%) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 143-145 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s,l) és 8,9-9,3 (s,l). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
