190228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-dihalogénetenil-androsztánok előállítására
1 190 228 2 A találmány tárgya eljárás az (V) általános kép- ' letű szteroidok előállítására. A fenti vegyületek a (X) általános képletű 21-halogén-szteroidok előállítására kidolgozott eljárás fontos köztitermékei, amelyeket viszont a (XI) általános képletű kortikoidok előállítására lehet alkalmazni. Az elmúlt néhány évben a 17-oxo-szteroidoknak a kortikoidok szintézisében kiindulási anyagokként való alkalmazhatósága lényegesen fokozódott annak következtében, hogy több olyan mikroorganizmust fedeztek fel, amelyek a különböző szteroid-szubsztrátok Ci7-es oldalláncút (erre vonatkoznak például a 4 035 236, 3 684 657 és 3 759 791 számú USA szabadalmi leírások). A 4041 055 számú USA szabadalmi leírás 17- oxo-szteroidokból 17a-hidroxi-progeszteron és kortikoidok előállítására vonatkozik. Az első lépésben egy kétszénatomos rész addíciójával etiszteront kapnak, majd a fenil-szulfenil-kloriddal kapott allén-szuifoxidból Michael addícióval szulfoxidot és ennek egy tiofillel, majd persavval végzett reakciójával 17a,21-dihidroxi-20-oxo-, illetve 17ahidroxi-21 -aciloxi-20-oxo-kortikoid-oldalláncot alakítanak ki. Kialakítható a 21-acetoxi-17-hidroxi-20-oxo-oldallánc úgy is, hogy a tiofillel való reakciót követően halogénnel, majd savas hidrolízissel 21-halogén-20-oxo-származékot, majd abból nátrium-acetáttal 21-acetoxi-származékot állítanak elő. A 4 216 159 számú USA szabadalmi leírás 17- oxo-szteroid megfelelő 16-telítetlen-2l-hidroxi-20- oxo-szteroiddá történő átalakítására vonatkozik, litiált klór-vinil-éterrel végzett reakció útján. A fenti módon előállított á16 - C21-szteroidokat C16- helyzetben funkcionizált kortikoidok előállítására lehet használni. A találmány értelmében az (V) általános képletű C21-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (Ila-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidot egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténnel reagáltatunk, és a kapott megfelelő (IVa-IVc) általános képletű védett C21-szteroidot a védőcsoport eltávolítása céljából savval hidrolizáljuk (A reakció vázlat). Az (V) általános képletű köztiterméket egy (VI) általános képletű ágenssel reagáltatva, a kapott (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidot egy öOR20 vagy "SR20 képletű aniont tartalmazó alkoxid- vagy merkaptid-bázissal kezelve, a kapott (VIII) általános képletű szulfoxidot egy tiofillel reagáltatva, a kapott (IX) általános képletű 20(21)-telítetlen-szteroidot savval hirdolizálva (X) általános képletű 21-halo-szteroidot kapunk, melyet R2iC02 általános képletű anionnal reagáltatva végül (XI) általános képletű biológiailag hatásos kortikoidot kapunk (B reakcióvázlat). A (XI) általános képletű kortikoidok előállításának fentebb leírt módja annyiban hasonló a 4 041 055 számú USA szabadalmi leírás eljárásához, hogy ez is 17-oxo-szteroidnak a megfelelő kortikoiddá való átalakítására vonatkozik, azonban ezt az átalakítást más, attól különböző szintetikus úton végezzük. Az (V) általános képletű köztitérmékek alkalmazása azért előnyös, mert - az allén-szulfoxidos átalakítással ellentétben, ahol a halogént a reakciósor végén viszik be a molekulába - a halogénezés rögtön az első reakciólépésben megtörténik, és mivel a halogénezett köztitermékek könnyebben tisztíthatok, a hozamok is magasabbak, mint halogént nem tartalmazó intermedierek esetén. Az (I) képletű 17-oxo-szteroid a szakirodalomban ismert. A találmány szerinti eljárás során egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalo-etént egy (Ila-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidra addicionálunk. A kapott (IVa-IVc) általános képletű védett C21-szteroidot a következő lépésben (V) általános képletű 3-oxo-C2,-szteroiddá hidrolizáljuk. Az (I) képletű 17-oxo-szteroidot, mielőtt a (III) általános képletű metallált 1,2-dihalo-eténnel reagáltatjuk, a C-3 helyzetben védőcsoporttal kell ellátnunk, miként az a szakirodalomban ismeretes. Az (I) képletű androszta-4,9-dién-3,17-diont (lia) általános képletű enol-éter (Ilb), általános képletű 3-enamin vagy (IIc) általános képletű ketál formában védjük, R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a kiegészítéssel, hogy ketál-védőcsoport esetén a két R3 etiléncsoportot is jelenthet, mig Rj és Rj azonos vagy különböző 1-5 szénatomos alkilcsoport. A (lia) általános képletű enol-étereket [J. Org. Chem. 26, 3925 (1961)]; Steroid Reactions (Ed. C. Djerassi, HoldenDay, San Francisco, 1963) 42—45. ; 3 516 991 számú USA szabadalmi leírás (1. példa)], a (Ilb) általános képletű 3-énaminokat [3 629 298 számú USA szabadalmi leirás; Steroid Reactions (fenti kiadás) 49-53.] és a (IIc) általános képletű ketálokat [Steroid Reactions (fenti kiadás) 11-14.] irodalmi helyekről ismert módon állítjuk elő. Az eljárás során (Ha) általános képletű vegyület helyett (Ilb) vagy (IIc) általános képletű vegyületet is használhatunk, melyekből a találmány szerinti eljárásban a megfelelő (IVa), (IVb), illetve (IVc) általános képletű intermediereken keresztül ugyanazt az (V) általános képletű 3-oxo-C2I-szteroidot kapjuk. A (IIc) általános képletű vegyületek esetén a J4 és J5-izomerek keveréke van jelen. Mivel a J5-izomer termodinamikailag stabilisabb, ezért az ábrán ezt tüntettük fel, másrészt a zf4-izomer a J5-izomer ekvivalensének tekinthető, minthogy egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalo-eténnel mindkettő azonos módon reagál, s így mindkettő esetén az (IVc) általános képletű védett C2i-sztereoidot kapjuk. A (III) általános képletű metallált 1,2-dihaloeténeket a megfelelő 1,2-dihalo-etének R-fém általános képletű metallo-organikus vegyületekkel végzett reakciójával állítjuk elő, ez utóbbi képletben R 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, fémként lítiumot, káliumot vagy nátriumot használunk. R csoportként előnyösen butilvagy fenilcsoportot, fémként pedig lítiumot használunk. Halogénként fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen klóratomot használunk. 1,2-diklór-etének litilálását a szakirodalom ismerteti [Chem. Bér. 99, 1773 (1966); Tetrahedron Letters 1137 (1964)]. Az aniont száraz oldószerben, nitrogénatmoszférában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
