190216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-[2,3-a]-kinolizin-származékok előállítására
1 190 216 2 OH általános képletű alkanolt és dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot vagy 2,4,6-kollidint vagy 2,6-lutidint vagy piridint stb., előnyösen dimetil-formamidot használhatunk. A reakciót 25-140 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az R1- 5 OMe általános képletű alkanolátokat 3-15, a réz(I)-sókat 0,5-4 ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk a kiindulási III, IV és VIII általános képletű vegyületekre számítva. A találmány szerinti b) eljárásváltozatban kiin- 10 dulási anyagként használt új VI általános képletű vegyületeket valamely V általános képletű alkoxiindol-származékból - mely képletben R1 és R3 jelentése a fenti - vagy sójából [Tetrahedron 33, 1803 (1977)] foszforhalogeniddel végzett reakció útján 15 állíthatjuk elő. Az V általános képletű vegyületeket foszforoxihalogenidként előnyösen foszforoxikloriddal reagáltathatjuk. A reakciót célszerűen a foszforoxiklorid feleslegében, mely egyúttal oldószerként is szolgál, hajthatjuk végre az elegy forráspont hőmérsékletén. A Via általános képletű vegyületeket bázisként valamilyen szervetlen bázissal, előnyösen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid 25 vagy a káliumhidroxid, vizes oldatával valamilyen, a reakció szempontjából közömbös, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, mint amilyenek az adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, előnyösen a diklórmetán, kezelhetjük. Az így képződött VIb általános képletű vegyületet, adott esetben elkülönítés nélkül, magában a reakcióelegyben reagáltathatjuk a CH2 = CH—COOR4 általános képletű vegyülettel. A VIII általános képletű vegyületek - mely kép- 35 letben A jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, B jelentése savmaradék, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, Y! és Y2 jelentése hidrogénatom, m értéke 0 és n értéke 1 - telítését valamilyen kémiai redukálószerrel, célszerűen valamilyen 40 fémhidriddel, mint amilyen a lítiumalumíniumhidrid vagy előnyösen a nátriumbórhidrid, vagy katalitikusán aktivált hidrogénnel, katalizátorként célszerűen csontszenes palládiumot alkalmazva, hajthatjuk végre. A telítést valamilyen, a reakció szem- 45 pontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen egy alifás alkoholban, előnyösen metanolban, szobahőmérsékleten végezhetjük. A telítés következtében a megfelelő 12ba- és 12bß-epimerek elegyét kapjuk. Az epimereket többek között prépara- 50 tív rétegkromatográfiás úton választhatjuk szét és az eljárás következő lépéseit a 12ba- és a 12bßepimerrel külön-külön folytathatjuk. A X vagy a XI általános képletű vegyületek és az R2-OH általános képletű vegyület reakciójához va- 55 lamilyen, adott esetben magában a reakcióelegyben in situ képezett R2-OMe általános képletű alkálifémalkoholátot, előnyösen nátriummetilátot használhatunk. A reakciót az elegy forráspont hőmérsékletén hajthatjuk végre. 60 A Vili általános képletű vegyületek, valamint a közbenső termékek savaddiciós sóvá alakítását önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( ± )~Ia-Etil-I$-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-metoxi~ 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[ 2,3- a Jkinolizin. 0,24 g (10,4 mmol) fémnátriumot 3 ml abszolút metanolban nitrogén atmoszférában oldunk. Az oldathoz 5 ml abszolút dimetil-formamidot és 0,50 g (2,62 mmól)l réz(I)-joditot, majd 0,40 g (0,95 mmól) ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2'-metoxikarbonil-etil)-9- bróm-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint (2 036 732 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában 110 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet 15 ml jeges vízre öntjük, 10 ml etilacetáttal összerázzuk, majd a kicsapódó szervetlen anyagot szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 5 ml etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel összerázzuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A párlási maradékként kapott 0,39 g olajat 1,5 ml metanolban oldjuk, és az oldat pH-ját sósavas metanollal 4-re állítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, 0,5 ml metanollal mossuk, szárítjuk. így 0,20 g cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő. Kitermelés: 52%. Olvadáspont: 234-236 °C (metanolból) IR(KBr): 3380 (indol-NH); 1728 (észter CO); 1620 cm“' (aromás). MS m/e (%): 370 (M+, C^H^NjCh,, 62); 369 (57) ; 355 (6,9) ; 340 (5,1 ) ; 339 (8,7) ; 311 (3) ; 310 (3) ; 297 (100); 283 (4,9); 267 (7,3); 241 (4,9); 228 (11); 227 (23); 215 (12); 214 (9,5); 200 (25); 199(15); 186 (6.4). 'H-NMR (CDCI3): ö= 7,68 (1H, indol-NH); 7,23-6,74 (3H, m, aromás); 3,83 (3H, s, OCH3); 3,57 (3H, s, C02CH3); 3,32 (1H, 12b-H); 1,12 (3H, t, CH2CH3). 2. példa 1-Etil-l-( 2 ’-metoxikarbonil-etil )-9~metoxi- 1,2,3,4,6,7-hexahidro- 12H-indolo[ 2,3-a]kinoli:in- 5-ium-perklorát 0,5 g ( 1,3 mmol) l-etil-9-metoxi-1,2,3,4,6,7-hexahídro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát [Heterocycles 6, 321 (1977)] 10 ml diklórmetánnal készült oldatát 9,3 ml 2,5%-os nátriumhidroxid oldattal 5 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük, a szürlethez 0,8 ml metilakrilatot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten egy napon át állni hagyjuk. Az elegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajat 5 ml metanolban oldjuk, az oldat pH-ját 70%-os perklórsavval 4-re állítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, 1 ml metanollal mossuk, szárítjuk. 3
