190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 190 166 2 acetil-bromidot adunk -20°C-on és az elegyet - 15 °C-on 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet etilacetát (12 liter) és víz (6 liter) elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyert csapadékot diizo-propil-éterben (10 liter) egy órán át 0 °C-on kevertetjük és a nyert kristályokat szűrjük és szárítjuk. Benzhidril-7-(4-brómaceto-acetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk (1,27 kg), 113-137 °C (bomlás közben) olvadásponttal. (2) Benzhidril-7-(bróm-aceto-acetamido)-3- vinil-3-cefem-4-karboxilát (500 g) metilénklorid (4,5 liter) és ecetsav (1,7 liter) elegyében készitett oldatához — 15- - 22 °C közötti hőmérsékleten cseppenként náriumnitrit (93,2 g) vizes (450 ml) oldatát adjuk. A reakcióelegyet - 15 °C-on 7 percig kevertetjük, majd etil-aceto-acetátot (117 g) hozzáadva szobahőfokon kevertetjük 5 percig. A reakcióelegyet vízzel (2x6 liter) és vizes nátriumklorid oldattal (6 liter) mossuk. Az elkülönített szerves fázishoz tiokarbamidot (82,2 g) adunk N,N-dimetil-acetamidban (1 liter) oldva. Az elegyet 36 °C-on egy órán át kevertetjük. A metilénklorid vákuumban való eltávolítása után az olajszerű maradékot tetrahidrofurán (3,5 liter), etilacetát (7 liter) és jeges víz (4 liter) elegyébe öntjük. Az elegy pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 6,0-ra állítjuk be. Az elkülönített szerves fázist vízzel (2x4 liter) és vizes konyhasó oldattal mossuk. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk és a visszamaradt kristálytömeget etilacetát (1,6 liter) és diizo-propil-éter (2,4 liter) elegyében egy órán át 0 °C on kevertetjük. Benzhidril-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3- cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (394,5 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm-1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610. 18. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomér) (3,42 g) céziumkarbonát (2,04 g) jelenlétében DL-l-bróm-etil-acetáttal (3,42 g) reagáltatunk az 5. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva. DL-1- acetoxi-etil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (5 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm'1: 3300, 1780, 1670, 1210. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 7-szubsztituált 3-vinil-3-cefem-származékok vagy sóik előállítására, ahol R2 karboxil-, benzhidriloxi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi- (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-16 szénatomos alkanoiloxi(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (5-(l—4 szénatomos alkil)-2-oxo-l,3-dioxol-4-il]-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy ftalidiloxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 a fenti, és X halogénatom, vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 karboxilcsoport, egy olyan, (I) általános képletnek megfelelő vegyületről, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azonban karboxilcsoporttól eltérő, vagy sójáról lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azonban karboxilcsoporttól eltérő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R2 karboxilcsoport vagy ennek reakcióképes funkciós származéka, R2 karboxilcsoporttól eltérő jelentésének megfelelő védőcsoporttal védünk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2 (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, lehasítjuk a 2-6 szénatomos alkoxivédőcsoportot. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 29.) 2. Az 1. igénypont szerinti a), b), és c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2 karboxil- vagy benzhidriloxikarbonil-csoport, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 a fenti, és X halogénatom, vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2 karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2 benzhidriloxi-karbonil-csoport, e csoportot lehasítjuk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2 (1-4 szénatomos alkoxi)karboniloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy 1-propioniloxi-etoxi-karbonil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 karboxilcsoport vagy annak reakcióképes funkciós származéka vagy sóját, R2 fenti jelentésének megfelelő védőcsoporttal védünk. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 30.) 3. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) és d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 (1-4 szénatomos alkoxi)karboniloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-16 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, [5-(l—4 szénatomos alkil)-2-oxo-1,3-dioxol-4-il]-( 1-4 szénatomos-alkoxi)-karbonil- vagy ftalidiloxi-karbonil-csoport, egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R2 a fenti és X halogénatom, tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 karboxilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
