190154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spiro-laktonok előállítására
1 2 190 154 I 10. példa 3a,4a-metilén-7-oxo-16,16-etUén~ 17a-pregn-5-én-21,17-karbolakton 34 ml dimetilszulfoxid és 2 g trimetil-szulfoxóni- 5 um-jodid oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverés közben 0,54 g, 20% paraffintartalmú nátrium-hidridet adunk. 1 óra keverés után 1,7 g, a 8. példa szerint előállított, 3ß-acetoxi- 7-oxo-16,16-etilén-17a-pregn-5-én-21,17-karbo- 0 laktont adagolunk a reakcióelegybe, és a keverést 24 órán át folytatjuk. Az elegyet 500 ml jeges 5%-os sósavoldatra öntjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. A terméket szilikagéloszlopon kloroform-etilacetát (3:1) eleggyel kromatografáljuk. A bepárlás után 5 kapott kristályos főfrakciót etilacetátból kristályosítjuk át. Hozam: 0,86 g cím szerinti termék. O. p. : 274-275 °C, [a]D: -291,7° (c = 0,5, kloroform). 11. példa 2.2.16.16- bisz-etilén-3~oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton 25 0,72 g 2,2,16,16-bisz-etilén-17p-hidroxi-17apregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert 18 ml acetonban oldunk, és + 5 °C-on keverés közben 4,5 ml Jones reagenst csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. 3 órai keverési után az elegyet 30 jeges vizre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A nyersterméket szilikagél-oszlopon benzol-metanol-aceton- (8:1 : 1) eleggyel kromatografáljuk, majd a bepárlás során kapott kristályos terméket etilacetátból kristályosítjuk át. Hozam: 0,31 g cím 35 szerinti termék. O. p.: 237-238 °C, [a]D: -18,9° (c = 0,5, kloroform). A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő: 40 a) lépés 16.16- etilén-4-androsztén-3,17-dion 2,50 g 3p-hidroxi-16,16-etilén-5-androsztén-17- ont 50 ml toluolban 0,92 g alumínium-izopropiláttal és 8,4 ml c-hexanonnal 6 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet ezután 10 ml 2N sósavoldat- 45 tál, majd vízzel, és végül telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal átrázzuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat szilikagél-oszlopon benzol-metanol-aceton (8 : 1 : 1) eleggyel kromatografáljuk. Bepárlással kristályos cím szerinti terméket 50 kapunk. O. p.: 170-172 °C [a]D: + 120,3° (c = 0,3, kloroform). b) lépés 2-Hidroximetilén-16,16-etilén-4-androsztén-3,17- dion 55 1,04 g, az előző a) lépés szerint előállított, 16,16- etilén-4-androsztén-3,17-dion 15 ml benzollal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,16 g nátriumból frissen készített, és 60 °C- on szárított nátrium-metilátot, majd 2,05 ml etil- 60 formiátot adunk. 3 órai keverés után a reakcióelegyet. 30 °C-on bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel felvesszük. A kapott vizes oldatot 40 ml éterrel extraháljuk, majd jeges hűtés mellett 0,9 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált anyagot szűr- 65 jük, és vízzel mossuk. Ily módon 0,95 g terméket kapunk, amely metanolból átkristályosítva, 192-193 °C-on olvad. [a]D: +44,2° (c = 0,5, kloroform), X“: 250 nm (e = 14000), 305 nm (e = 6000). c) lépés 2-metilén-16,16-etilén-4-androsztén-3,17-dion 5.67 g, a b) lépés szerint előállított, 2-hidroximetilén-16,16-etilén-4-androsztén-3,17-diont 90 ml acetonban oldunk, 12 g finoman porított káliumkarbonátot adunk hozzá és élénk keverés mellett, szobahőfokon 6 ml formáimnál reagáltatjuk. Fél órai keverés után az elegyet jeges vízre öntjük, és a terméket szűréssel elkülönítjük. A kapott 5,28 g terméket semleges alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk. Hozam: 3,03 g, o. p.: 178-183 °C, [a]D: + 167,7° (c = 0,5, kloroform), X“H: 257 nm (e = 14500). d) lépés 2.2.16.16- bisz-etilén-4-androsztén-3,17-dion 35 ml 40%-os vizes kálium-hidroxid és 100 ml éter élénken kevert elegyéhez 5 °C-on 10 g N-metil- N-nitrozó-karbamidot adagolunk. Az anyag feloldása után az éteres fázist elválasztjuk, és rövid ideig szilárd kálium-hidroxidon szárítjuk, majd ezt a diazometán-tartalmú oldatot 3,15 g, az előző c) lépés szerint előállított, 2-metilén-16,16-etilén-4- androsztén-3,17-dion 24 ml dioxánnal készített oldatához adjuk. Hamarosan kristályos anyag kezd kiválni. 1 órai keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott sárga kristályos anyagot 80 ml acetonban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 0,6 ml bórtrifluorid-éterátot adunk és az oldatot 16 órán át állni hagyjuk. Bepárlás után a kapott kristályos maradékot (3,19 g) szilikagél-oszlopon kloroformetilacetát (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk. Az így kapott 1,89 g cím szerinti termék etilacetátból átkristályosítva 222-223 °C-on olvad. [a]D: +51,4° (c = 0,5, kloroform). e) lépés 1.67 g, az előző d) lépés szerint előállított 2.2.16.16- bisz-etilén-4-androsztén-3,17-dion, 6,7 ml etanol és 1,67 ml ortohangyasav-trietil-észter szuszpenziójához keverés közben 16,7 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. 24 órai keverés után a szuszpenziót telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük, és a keletkezett 2,2,16,16- bisz-etilén-3-etoxi-androszta-3,5-dién-17-ont kiszűrjük. (Hozam: 1,90 g, metanolból nyomnyi piridin jelenlétében átkristályosítva az o. p.: 185-187 °C). Az előbbi 1,90 g enoléter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,37 g szeletelt fémlítiumot adunk, majd nitrogénatmoszférában - 5 °C-on, fél óra alatt 3,1 g P-bróm-propionaldehid-etilén-acetál 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A keverést 0 °C-on folytatjuk. Másfél óra után a fölös lítiumot kiszűrjük, és a reakcióelegyet 300 ml jeges vízre öntjük. Az olajos anyagot négyszer 50 ml éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 60 ml metanolban oldjuk, és keverés közben 5 °C-on 7 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Néhány perc 6
