190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
45 190106 46 melil-parabén 0,1 g granulált cukor 25,5 g szorbit(70%-os oldat) Voegum K (gyártó: Vanderbilt 12,85 g Co.) 1,0 g ízesítő anyag 0,035 ml színező anyag 0,5 mg desz! illáit víz 100 ml-ig A fenti vegyüld helyett inas, a találmány szerint előállított karbonsavat is alkalmazhatunk. 23. példa A gyulladásgátló hatás vizsgálata A vegyületek orális gyuladásgátló hatásét a palkányláb carrageenirinel kiváltott gyulladása alapján határoztuk meg Winter és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547 (1962)]. A vegyületek orális fájdalomcsillapító hatását egéren vizsgáltuk az anti-writhing leszt segítségével, Hendershot és Forsaith módszerének alkalmazásával (J. Pharmacol. 5 Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)]. Anyagok és módszerek A vizsgált vegyületeket orálisan adtuk 10 be, vizes közegben, gyomorszondán keresztül, 18-20 g súlyú Swiss-Websler hím egereken. 20 perc elteltével 0,25 ml 0,02%-os fenil-kinon-oldatot fecskendeztünk be intraperi'.oneálisan. Ez az oldat writhinget vált ki. 15 Azoknak az egereknek a száma, amelyeknél writhing (vonaglás) jelentkezik, és az egerenként tapasztalt writhing száma jelzi a vizsgált vegyület aktivitását. Minél kisebb ez a szám, annál nagyobb a vegyület aktivitása. 20 Néhány vizsgált vegyületnek az aszpirinhoz viszonyított fájdalomcsillapító hatása a következő (az aszpirinre vonatkozó érték 1): Anyagok és módszerek 25 80-90 g testsúlyé nőstény patkányokat használtunk. A vizsgált vegyületeket zéruB időpontban adtuk be orálisan, gyomorszondán keresztül, í ml térfogatú vizes közegben. Egy óra elteltével 0,05 ml 1%-os carrageenin- 30 -oldatot (amely 0,9%-os nátriumklorid-oldattal készült) fecskendeztünk a jobb hátsó patkáriylábbu. Ez a befecskendezés a láb gyulladását váltja ki. A patkányokat a 4. óra elteltével leöltük, mindkét hátsó lábat el- 35 lávolítoltuk, és külön-külön lemértük. A láb méretének százalékos növekedését a következő képlet segítségével számítottuk ki: 40 Jobb láb súlya - bal láb súlya----------------------------------------------------- 100 bal láb súlya Minél kisebb a láb méretének százalékos 45 növekedése, annál kisebb mértékű a gyulladás, és annál nagyobb a vizsgált vegyület gyulladá6gátló aktivitása. Néhány vizsgált vegyületnek a fenilbutazonhoz viszonyított gyulladásgátló hatása a gg következő (a fenilbutazonra vonatkozó érték 1): A (II) általános képletben Ri R2 Gyulladásgátló hatás 55 CHjSClb- 4 CIbSH 2-----------------------------------------------------------------60 24. példa A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata 55 (II) általános képletben Fájdalomcsillapitó hatás Rí Rí CHí SCHs-35ft CHaSH 90 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (II) általános képletü 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a)pirrol-1-kar bonsavak, ahol Rj jelentése kisszénatomszámú alkiltio-, kisszénatomszáinú alkil-szulfinil- vagy kisszénalomszámú alkil-szulfonil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkilcsoport, vinilceoport, ciklohexilcsoport, ciklopropilcsoport, kisszénutomszámú alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, arnino- CBoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportol tartalmazó alkil-észtereik, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű nitrilt, ahol Rí és Rí jelentése a fenti, hidrolizálunk, és kívánt esetben egy így kapott suvat észterezünk, majd kivánt esetben egy, az R, helyén alkiltiocsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyület észterét oxidálószerrel kezelve az Rí helyén alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület észterévé alakítjuk, é8/vagy kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű karbonsavat gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk, vagy egy észtert vagy sót a megfelelő karbonsavvá hidrolizólunk. 24
