190105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-metilén-ergolin származékok és savaddíciós sóik előállítására
9 190105 10 A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kór korlátozása nélkül - az alábbi példákon ismertetjük: 1. példa 8-béta-(3(5)-Metil-ciklopentano[4,5(3,4)]-pirazol-(l)-il-metilón)-6-metil-ergol-9-én Szobahőmérsékleten 100 ml 50%-os vizes etanolban intenzív keverés mellett 5,37 g/0,02 mól 6-melil-8-béta-hidrazino-metil-ergol-9-ént, majd ezt kővetően 3,0 g (0,24 mól) 2-acetil-ciklopentanont oldunk, és az elegyet 1 n vizes sósavval pH - 3-4-ig savanyítjuk. Egy órán át szobahőmérsékleten sötétben végzett keverés után az oldatot tömény ammónium-hidroxiddal pH ~ 9-ig lúgosítjuk, 200 ml vízzel higltjuk, és háromszor 100 ml diklór-raetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. Az anyag tisztítását oszlopkromatográfiával végezzük. A nyers terméket az eluáló oldószerben oldjuk, és 200 g szilikagélből készített oszlopra rétegezzük. Az eluálást kloroform-víz-metanol 100 : 0,17 : 3,7 arányú elegyével végezzük, az anyag tisztaságát vékony réteg-kromatográf iával ellenőrizzük. 0,25 mm rétegvastagságú szilikagéles lapot használunk, az adszorbens Kieselgel G nach Stahl; a futattási hossz 20 cm, az előhívó van Urk reagens (A. Stahl: Dünnschichtchromatographie. Springer Verlag 1967, 825. oldal). Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, a párlatmaradékol 150 ml 96%-os elanolból kristályosítjuk. Színtelen tűalakú kristályokat kapunk. A termék súlya 4 g. Az anyalúgból további 1 g nyerhető. Termelés: 70%. Op.: 214-5 ®C; (<*)«« = +90,3« (C = 0,2, etanolban). Hidrogén-fumarát só készítése 1,25 g (0,0035 mól) 8-béta-(3(5)-metil-ciklopentano(4,5(3,4)]pirazol-(l)-il-metilén)-6-metil-ergol-9-ént 70 ml izopropanolban melegítve feloldunk, majd a forró oldathoz 0,402 g (0,0035 mól) fumársav 16 ml izopropanollal és 0,5 ml vízzel készített oldalát adjuk. A forró oldatot megszűrjük, vákuumban felére bepároljuk, kezdődő kristálykiválásig üvegbottal kaparjuk a lombik falát, majd éjjelen át 0- -5 ®C között sötétben állni hagyjuk. Így 1,30 g kristályos 8-béta-(3(5)-metil-ciklopentano[4,5(3,4)]pirazol-(l)-il-metilén)-6-metil-ergol-9-én-hidrogén-fumaráthoz jutunk. Op.: 181-3 ®C (bomlik); [cc]d*0 = +81,5® (c = 0,2, etanolban). Az anyalúgból bepárlással további 0,25 g anyag nyerhető. Termelés: 94%. 2. példa 8-béta-(3(5)-Metil-ciklopentano[4,5(3,4)]--pirazol-(l)-il-metilén)-l,6-dimetil-ergol--9-én-hidrogén-maleinát 250 ml vízmentes folyékony ammóniában 0,29 g (0,0126 g atom) fémnátriumból nátrium-amidot készítünk, majd ehhez adagoljuk 1,79 g (0,005 mól) 8-béla-(3(5)-metil-ciklopentano[4,5(3,4)pirazol-(l)-il-metilén}-6-metil-ergol-9-én 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Tíz perc múlva az elegyet -50 ®C-ra hűtjük, majd egy óra alatt 2,5 g (0,018 mól) metil-jodid 10 ml abszolút éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Utána a reakcióelegyet az ammónia forrpontjáig engedjük felmelegedni, s még 30 percig kevertetjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakció befejeződése után 10 ml elanolt csepegtetünk az elegyhez, és az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml etanolban feloldjuk, forralva csontszénnel derítjük. A szűrlethez 0,58 g malonsav 10 ml etanollal és 0,1 ml vízzel készített oldatét csepegtetjük. Az oldatot csökkentett nyomáson felére pároljuk. Hidegen néhány napi állás utón fehér kristályos termék válik ki. Súlya 0,55 g. Op.: 160 ®C (bomlik) [<c)djo = +69,7® (c = 0,2, etanolban). Termelés: 22,5%. 3. példa 8- bé ta- (3(5) -Metil-ciklohexanoí 4,5 (3,4 ) ]-pirazol-(l)-il-metilén)-6-metil-ergol-9-én 5,37 g (0,02 mól) 6-metil-8-béta-hidrazino-metil-ergol-9-énből és 3,0 g (0,021 mól) 2-acetil-ciklohexanonból kiindulva az 1. példában leírt módon járunk el. 5,1 g fehér, kristályos terméket kapunk. Op.: 173-5 ®C, (oc]d1# = +68,3® (c = 0,2, etanolban). Termelés: 67%. 4. példa 8-béta-(3(5)-Metil-ciklopentano(4,5(3,4)pirazol-(l)-il-metílén)-6-metil-ergolin 5,41 g (0,02 mól) 8-béta-hidrazino-metil-ergolinból és 3 g (0,024 mól) 2-acelil-ciklopentanonból kiindulva az 1. példában emlitelt módon járunk el. 4,9 g fehér, kristályos terméket kapunk. Op.: 188-90 ®C, [<ch20 -- +101,2® (c = 0,2, tetrahidrofuránban). Termelés: 68%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
