190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
16 190083 17 helyzetébe a difenil-foszforiloxi-csoportot mint lehasadó csoportot úgy visszük be, hogy a fenti reakciót előnyösen körülbelül -20 °C és +40 °C közötti, és legelőnyösebben körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük el. Kívánt esetben a (IV) általános képletü köztiterméket elkülöníthetjük, de kényelmesen úgy járhatunk el, hogy ezt a köztiterméket elkülönítés és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésban. Ezután a (IV) általános képletü köztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval (V) általános képletü köztitermékké alakítjuk. E célból a (IV) általános képletü köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4- -dimetil-amino-piridin jelenlétében, körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű HS-A-OH általános képletü, ahol A jelentése ciklohexiléncsoport vagy adott esetben egy vagy több, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, merkaptán-származékkal reagáltatjuk. E helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de előnyösen körülbelül -40 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Legkényelmesebben e reakciót hűtés mellett, például körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük el. Ezután a (V) általános képletü köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy valamely ezzel egyenértékű reagenssel, például metánszulfonsav-anhidriddel acilezzük, és így kialakítjuk a (VI) általános képletü köztitermékben szereplő lehasadó csoportot, a metánszulfoniloxi-csoportot. Ezt az acilezést valmely semleges szerves oldószerben, mint például tetrahidro-furánban, diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, valamely alkalmas bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban elvégezhetjük, például -40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, de legelőnyösebben hűtés mellett, például körülbelül -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezután a (VI) általános képletü köztiterméket helyettesítési reakcióba visszük, és így állítjuk elő a lehasadó csoportként jódatomot tartalmazó (II) általános képletü köztiterméket. Azt találtuk, hogy ez a lehasadó csoport különösen megkönnyíti az (I) általános képletü karbapenem-vázat tartalmazó végtermékek előállítását. Ezért a (II) általános képletü köztitermékek alkalmazása a találmány szerinti eljárás egy előnyös változatát jelenti. A meténszulfonil-oxi-csoport mint lehasadó csoport helyettesítését úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletü vegyületet valamely semleges szerves oldószerben, mint például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban valamely, jodid-ionokat szolgáltató reagenssel reagáltatjuk. Reagensként használhatunk bármely olyan vegyületet, amely az oldószerben disszociálva jodid-ionokat szolgáltat, ilyen reagensek például az alkálifém-jodidok, mint például a nátrium-jodid és a kálium-jodid. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de ahhoz, hogy a reakció nem túl hosszú idő alatt lejátszódjék, legelőnyösebben szobahőmérsékleten vagy e feletti hőmérsékleten dolgozunk. A jodid-ionokat szolgáltató reagenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy ez a (VI) általános képletü köztitermékekre számítva körülbelül 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségű jodid-iont szolgáltasson. Az (I) általános képletü, kívánt karbapenem-származékokat úgy állítjuk elő, hogy nukleofil helyettesítési reakciót végzünk, amelynek során a (II) általános képletü köztitermék lehasadó csoportját, vagyis a jódatomot a kívánt (b’) általános képletü, nitrogéntartalmú heteroaromás nukleofil vegyületnek megfelelő (b) általános képletü csoportra cseréljük. A (II) általános képletü köztiterméket e célból valamely semleges szerves oldószerben, ezüst-ionok jelenlétében a kívánt heteroaromás reagens legalább egy egyenértéknyi, és előnyösen fölöslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. Alkalmas semleges szerves oldószerek például a tetrahidrofurán, dioxán, diklór-metán, diglime, dimetoxi-etán és más, hasonlók. Ezüst-ionokat szolgáltató reagensként használhatunk bármely olyan ezüst-vegyületet, amely az oldószerben lényegében disszociál, és így ezüst-ionokat és valamely semleges aniont szolgáltat, ilyen például az ezüst-perklorát. A helyettesítési reakció elősegítésére általában előnyösen a (II) általános képletü köztitermékekkel körülbelül egyenértékű mennyiségben használjuk az ezüst-ionokat. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban végezhetjük, például körülbelül -25 °C és körülbelül +25 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I’) általános képletü köztitermék egyensúlyt tart egy (az alkalmazott ezüst-sóból származó) anionnal, amelyet a szintézis ezen lépésében helyettesihetünk valamely más anionnal, például valamely gyógyészatilag elfogadható anionnal, és ezt a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy ezt az aniont a következő, a védőcsoport eltávolítására szolgáló lépésben távolitjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
