190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
86 190083 87 (J JJ-reakcióvázlat) 473 mg (1,87 nimól) (5R)-3,7-dioxo-(6S)~ ~i l-(R)-hidroxi-etil]-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-(2R)-karbonsav-allil-észter 6 ml acetonitril- !> lel készült oldatához körülbelül -10 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,42 ml (2,4 minői) diizopropil-etil-amint, majd 0,50 ml (2,4 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet félórán át 0 °C 10 hőmérsékleten keverjük, majd -15 °C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadjuk 527 mg (3,00 mmól) N-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 1 ml acetonitril és 5 csepp dimetil-formamid elegyével készült, olajos szusz- 15 penzióját, majd 0,42 ml (2,4 mmól) diizopropil-etil-amint. Ezután az elegyet félórán át -15 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet közvetlenül felvisszük egy Cis-PrepPAK fordított 20 fázisú szilikagéllel (12 g Waters Associated) töltött oszlopra, és az oszlopot először 200 ml vízzel, utána 10 ml acetonitril és 90 ml víz elegyével, ezután 20 ml acetonitril és 80 ml víz elegyével, majd 30 ml acetonitril és 70 ml 25 víz elegyével, és végül 40 ml acetonitril és 60 ml víz elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily ^0 módon barnásszínű, porszerű anyag formájában 786 mg (1,26 mmól, hozam: 67,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (DMSO-ds, CFT-20), delta: 1,16 (3H, d, J = 6 Hz, 1’- 35 CHs), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H és l’-H), 4,65 (2H, m, -CO2CH2-), 4,87 (2H, t, J = 6 Hz,-CH2-N*), 5-6,2 (3H, m, olefin protonok), 6,6-7,4 (m, aromás protonok), 8,15 (2H, .t", J = 7 Hz, a nitrogénatomhoz képest meta-helyzetü aromás protonok), 8,63 (1H, .t", J = 7 Hz, a nitrogénatomhoz képest para-helyzeLü aromás proton) és 9,07 ppm (2H, .d', J =7 Hz, a nitrogénatomhoz képest orto-helyzetü aromás protonok). IR-spektrum (film), nü*ax: 3400 (OH), ^ 1770 (béta-laktám), 1690 (észter), 1625 (piridinium). b) lépés 55 (5R)-3-(Pirídinium-l-il)-etilmerkapto]-(6S)-[l-(R)-hi droxi-etil ]- 7-oxo-l-aza bi~ ciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát ( KKK-reak cióvázlat ) 156 mg (0,25 mmól) (5R)-3-[(piridinium- l-il)-etilmerkapto]-(6S)-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 )hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter-difenil-foszfát 2 ml aceti nitrillel készült oldatához körülbelül 22 c hőmérsékleten hozzáadunk 0,3 mmól 2-eti -hexánsav-kálium-sót (0,6 ml 0,5 mólos, éti -acetáttal készült oldata formájában), utár 15 nig (0,057 mmól) trifenii-foszfint, ma. 15 mg (0,013 mmól) tetrakisz-ltrifenil-fos: fino)-palládiuroot. A reakcióelegyet 2 órán í nitrogén-atmoszférában, körülbelül 22 °C ht mérsékleten keverjük. Utána hozzáadui: 7 ml vízmentes dietil-étert, a csapadékkiszűrjük, 7 ml vízmentes dietil-éterrel moi suk és csökkentett nyomáson megszáritju Ily módon barnásszinű, szilárd anyag forrni jában 101 mg terméket kapunk. Ezt a termi két Cie PrepPAK fordított fázisú szilikagéll (12 g, Waters Associated) töltött oszlopc kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizhasználunk. 20 ml térfogatú frakciókat szí dünk, a 7-12. frakciókat egyesítjük és fi gyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszin porszerü anyag formájában 53 mg (0,16 mmc hozam: 64%) cím szerinti vegyületet kapun Ezt a terméket foszforsav-difenil-észter kál um-só és 2-etil-hexánsav-kálium-só szennyi zi. ^-NMR-spektrum (D2O), (CFT-20 kész» léken), delta: 0.80 (t, J = 6,4 H etil-hexanoát CHa), 1,21 (3H, J = 6,3 Hz, l’-Me), 2,93 (211, d J1-4 = 9 Hz, Jg«a = 4 Hz, 1-H 3,28 (1H, dd, Je-i’ = 6,2 Hz, Je-s = 2,5 Hz, 6-H), 3,42 (2H, J = 6 Hz-CHzS), 3,98 (1H, t J5-1 = 9 Hz, J5-6= 2,5 Hz, 5-H 4,15 (1H, q, J = 6,2 Hz, 1’—H 4.80 (2H, t, J = 6,0 Hz, -CHzN4 7-7,5 (ni, foszfát fenil-csopor jai), 8,03 (2H, m, piridiniumcsi port meta-helyzetü hidrogénjei 8,56 (1H, m, piridiniumcBopo para-helyzetű hidrogénje) 1 8.81 ppm (2H, -d', J = 6,5 H piridiniumcsopoi't orto-helyze hidrogénjei). i 8. példa A 4-17. példákban leírt vegyületek előállíthatjuk oly módon is, hogy az 1. vaj 2. példában leirt módon járunk el, és a me; felelő (IIc) általános képletű köztitermékek a (b’) általános képletű heteroaromás riukk ofilekkel reagáltatjuk, majd a karboxilcsopo védőcsoportjaként szereplő p-nitro-benzi -észter-csoportot katalitikus hidrogénezi útján eltávolítjuk.
