190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
2 190083 3 A találmány tárgya eljárás olyan új, karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására, ahol a karbapenem-váz 2-es helyzetében lévő helyettesítő valamely (a) általános képletü csoport, ahol A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport vagy ciklohexilén-csoport, és az (a) általános képlet részét képező (b) általános képlet valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport. Az irodalomból számos olyan ß-laktäm-származék ismeretes, amely az (la) képletü karbapenem-vázat tartalmazza. Az ilyen karbapenem-származékokról leírták, hogy baktériumellenes szerekként és/vagy a ű-laktamáz enzimet gátló szerekként használhatók. Az első ismert karbapenem-származékok természetes anyagok voltak. Ilyen volt például a Streptomyces cattleya tenyésztése útján kapott, (2) képletü tienamicin (3 950 357 számú amerikai szabadalmi leírás). A tienamicin egy különösen hatásos, széles spektrumú antibiotikum, amely figyelemreméltó mértékben hat különféle Pseudomonas-fajokra is, amely fajok a legtöbb fi-laktámvázas antibiotikummal szemben ellenállóak. További, természetes eredetű, karbapenem-vázat tartalmazó vegyűletek az olivánsav egyes származékai, mint például a 4 113 856 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (3) képletü MM 13 902 jelzésű antibiotikum; a 4 162 304 számú amerikai szabadalmi leírásban ismeretetett, (4) képletü MM 17 880 jelzésű antibiotikum; a 4 172 129 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetettből képletü MM 4550A jelzésű antibiotikum, és a 4 264 735 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (6) képletü 890A9 jelzésű antibiotikum. A természetes eredetű ilyen vegyületeken kívül leírták a (7) képletü dezacetil-890Aio jelzésű vegyületet (4 264 734 számú amerikai szabadalmi leírás), amelyet a megfelelő N-acetil-származék enzimatikus dezacilezése útján állítottak elő. Előállították a természetes eredetű olivánsav különféle származékait is, igy például a (8) általános képletü, ahol-COzRi jelentése szabad, só vagy észter formájában jelenlévő karboxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és Rí jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy RaCteS általános képletü csoport, ahol Ra jelentése valamely ion, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületeket, lásd a 8 885. számú európai szabadalmi bejelentést. A 4 235 922 számú amerikai szabadalmi leírás (lásd a 2058 számú európai szabadalmi bejelentést is) ismerteti a (9) képletü karbapenem-származékot, az 1 598 062 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés pedig leírja, hogy egy Streptomyces-faj tenyésztéséhez használt táptalajból elkülönítették a (10) képletü vegyületet. Előállítottak a 6-os helyzetben helyettesitetlen karbapenem-származékokat is. igy a 4 210 661 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (11) általános képletü, ahol Rz fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, vegyületeket, a 4 267 177 számú amerikai szabadalmi leirés a (12) általános képletü, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, vegyűletek előállításáról számol be, a 4 255 441 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (13) általános képletü, ahol Rz és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil csoport, és Rí jelentése -NH-C0nR6 általános képletü csoport, ahol R6 jelentése alkil-, fenil- vagy helyettesitett fenilcsoport, és n jelentése 1 vagy 2, vegyűletek előállítását, és a 4 282 236 számú amerikai szabadalmi leírás beszámol a (14) általános képletü, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rz jelentése cianocsoport vagy -CO2R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vegyűletek előállításáról. A 4 218 463 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti azon (15) általános képletü karbapenem-származékok előállítását, ahol a (15) általános képletben Rí hidrogénatom vagy acilcsoport, és Rs jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkil-, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkil-, aril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, heteroarilcsoporttal helyettesített alkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport. E leirás nem ismertet olyan (15) általános képletü vegyületeket, amelyekben az R8 helyén szereplő, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport (c) általános képletü csoport volna, ahol a (c) általános képletben A jelentése alkiléncsoport, és a (c) általános képlet részét képező (b) általános képletü csoport valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport. A természetes eredetű tienamicin abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Ezt az izomert, valamint a többi hét tienamicin-izomert totálszintézis útján elő lehet állítani, amint ezt a 4 234 596 számú amerikai szabadalmi leírás 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
