190069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubkután beadásra alkalmas, nagy koncentrációjúkálcium-heparinát tartalmú injekciós oldat előállítására
2 190069 3 A találmány tárgya eljárás olyan nagykoncentrációjú, kalcium-heparinát tartalmú injekciós oldatok előállítására, amelyeket szubkután beadva lokális reakcióktól mentesen alkalmazhatunk. Az utóbbi évtizedben egyre általánosabban alkalmazzák a gyógyászatban a kisdózisú, szubkután adott heparinnal történő tromboprofilaxist. Az ezt megelőző évtizedek statisztikai adatai szerint ugyanis evröl-évre rohamosan nőtt a tüdőembólia miatt bekövetkezett halálozások száma. Kezdetben a heparin nátriumsóját alkalmazták, azonban a nátrium-heparinát injekciók szubkután beadása után időnként komoly intra- és postoperativ vérzés lépett fel. Kalcium-heparinát injekciók szubkután történő alkalmazására áttérve, nem észlelték a vérzési készség fokozódását. Ezt az eltérést az a tény magyarázhatja, hogy a heparin két sója között felszívódásbeli különbség van, a kalcium-heparinát lassabban szívódik fel, tehát tartósabb vérszint biztosítható. Mint ismeretes, az injekciós oldatokat lehetőleg izotóniásan kell elkészíteni, amin azt értjük, hogy a izotoniás oldat ozmotikus nyomása megegyezik a vérszéruméval vagy a szövetnedvekével. Izotonizálásra leggyakrabban nátrium-kloridot használnak, amennyiben összeférhetetlenség - például csapadékleválás vagy kisózó hatás - nem lép fel. Ilyen esetben más, gyógyászati szempontból közömbös anyagok, mint glukóz, fruktóz, ammónium-klorid, kálium-nitrát, karbamid vagy glicerin is alkalmazhatók. Az irodalomban (F. Gastirner: Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, I960. 354 o.; Lawrence A. Trissel: Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, 1977. 161. o. ) közölt összetételekben nátrium-heparinát tartalmú injekciók izotonizálására nátrium-kloridot használnak, így kézenfekvő volt, hogy kalcium-heparinát tartalmú oldatok izotonizálása is nátrium-kloriddal történjék, különös tekintettel arra, hogy az oldatok készítésénél semmiféle csapadékkiválás, vagy egyéb, összeférhetetlenségre utaló jel nem volt látható. Ezzel szemben a kalcium-heparinát tartalmú injekciós oldatok nátrium-kloriddal történő izotonizálása és szubkután beadása esetén a lokális tolerancia-vizsgálatok eredményei meglepő módon azt mutatták, hogy nyúlfölön minden esetben erős bevérzés, lobosodás és meszesedés, tehát kötőszöveti felszaporodás jött létre. Ezeknek a biológiai tapasztalatoknak alapján csak arra lehetett gondolni, hogy annak ellenére, hogy semmiféle szemmel látható összeférhetetlenség nem lépett fel, mégis a nátrium-klorid okozott valamilyen zavart a heparin fiziológiai hatáséban. Célkitűzésünk tehát az volt, hogy olyan szubkután beadható kalcium-heparinát tartalmú injekciós oldatokat állítsunk elő, amelyek alkalmazásakor nem lépnek fel a fenti mellékreakciók. A találmány szerinti eljárásban a kalcium-heparinát injekciók izotonizálására nátrium-klorid helyett cukrot vagy cukoralkoholt, előnyösen glükózt használva, a különböző koncentrációjú kalcium-heparinát injekciók beadása után a nyúlfülön észlelt enyhe elváltozások a normálisan megengedettet nem haladták túl, és meszesedésre utaló jelek nem voltak megfigyelhetők. Ezt összevetve a fentiekben elmondottakkal, vagyis azzal, hogy kalcium-heparinát injekciókat nátrium-kloriddal izotonizálva igen káros biológiai elváltozások lépnek fel, arra következtethetünk, hogy az injekciós oldat izotonizálására használt nátrium-klorid változtatja meg meglepő módon a kalcium-heparinát rendszer tulajdonságait. A heparin glükózamin és glükuronsav elemekből felépült nagymolekulájú poliszacharid, amely fémionokkal, így a kalciumionnal is komplexeket képez. A kalcium- valamint egyéb fémionok és a heparinmolekula közti koordizációs kémiai kölcsönhatás egyensúlyi vizsgálatával próbáltuk igazolni azt a meglepő felismerést, hogy kalcium-heparinát injekciós oldatok nátrium-kloriddal nem izotonizálhatók. A kalciumion-koordinéció vizsgálata ionszelektiv elektródon egyensúlyméréssel történt. A kalciumkomplex képződés kvantitatív vizsgálatát állandó ionerősségre beállított rendszerekben végeztük el. A kalciumkoordinació vizsgálatát, elvégeztük kálium-, nátrium-, lítium- és magnézium-kloriddal 0,3 M ionerösségre beállított oldatokban, továbbá ezen oldatokkal azonos ozmózisnyomású, nátrium-kioridra 0,1 M-os és glukózra 0,4 M-os oldatokban is. A glükóztartalmú oldat csak az elektromos vezetőképesség biztosítására tartalmazott egyharmadnyi mennyiségű nátrium-kloridot. A vizsgálatok kimutatták a különböző fémionoknak továbbá a glükóznak a heparin kalciumon megkötésére gyakorolt hatását. A rendszerekben jelenlévő komplexek összetételét, és az azokhoz tartozó egyensúlyi állandókat az alábbi táblázatban tüntettük fel. A táblázatban a hep két glükózaminból és két glükuronsav részből álló heparin molekularészletet jelöl. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
