190063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-oxazin-, tiazin- és kinolin-származékok előállítására
9 190063 10 Általában előnyős a kívánt hatás elérése érdekében intravénás alkalmazás esetén 0,01- -10 mg/kg, célszerűen 0,05-5 mg/kg testsúlyra vonatkoztatott mennyiséget adagolni naponta, orális alkalmazás esetén pedig 0,05- -100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg mennyiséget. Esetenként szükséges lehet eltérni a fenti mennyiségtől, éspedig a testsúlytól, az alkalmazás módjától, a gyógyszerekkel szembeni egyéni érzékenységtől, a gyógyszer alakjától, valamint az adagolás időpontjától és időtartamától függően. így egyes esetekben elegendő lehet az előzőekben említett legkisebb mennyiségnél is kisebb mennyiség, mig más esetekben az említett felső határokat is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet az egész napi adagot több kisebb részletre szétosztva adagolni. Az elmondottak értelemszerűen és egyaránt érvényesek emberi és állati gyógyszerként történő alkalmazásra. Az alábbi példákban a találmányt közelebbről ismertetjük (lásd az 1. táblázatot is). 1. Példa (1. táblázat, (1) képletű vegyület] 14,9 g (0,1 mól) benzoxazinont 50 ml abszolút DMF-ban oldunk. Szobahőmérsékleten 18,4 g (0,12 mól) POCls-ot csepegtetünk lassan hozzá, miközben a hőmérséklet 80 °C-ig emelkedik. A reakció befejeződése után hűtés közben vörősszinű só kristályosodik ki, amelyet leszivatunk és alkoholban oldunk. A kapott oldathoz lassan 12 g (0,24 mól) hidrazin-hidrátot csepegtetünk (önmelegedés, dimetil-amin-fejlődés). A reakció befejeződése után az elegyet még visszafolyató hűtő alatt fél órán át főzzük, majd vízzel hígítjuk. Lehűlés után a termék kikristályosodik. Op.: 220 °C (bomlás) Kitermelés: 15 g (87%). Benzoxazinon előállítása (II képlet, Rí és R2 = benzo csop.; R3 = H) Egyliteres Erlenmeyer-lombikban 109 g (1 mól) ' o-amino-fenolt 500 ml viz és 85 ml tömény sósav elegyében oldunk, és 5 percig 15 g aktívszénnel keverjük. Az aktívszén leszívatása után a szűrletnek viztisztának kell lennie. Majd a pH-t nátronlúggal óvatosan 6- -7-re állítjuk be. A művelet közben kiváló terméket leszivatjuk és vízzel mossuk. Az így tisztított, még nedves o-amino-fenolt 350 ml viz és 310 ml aceton elegyében oldjuk. A kapott oldathoz keverés közben 113 g (1 mól) frissen desztillált klór-acetil-klorídot és egy másik csepegtető tölcsérből nátronlúgot csepegtetünk úgy, hogy a pH-t 3 és 4 között tartsuk. A reakció befejeződése után az elegy pH-ját nátronlúggal 7-re állítjuk be, és az acetont ledesztilláljuk. Ezután tömény nátronlúggal 70 °C-on erősen meglúgositjuk, és 10 percig visszafolyató hűtő alatt fo-raljuk. 30 °C-ra való lehűtés után a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, és az oldatot gyorsan felforraljuk. Lehűlés után a kiváló terméket leszívatjuk, vizzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 98 g; op.: 173 °C. 2. példa [1. táblázat, (4) képletű vegyület] 300 ml vízmentes dimetil-formamidhoz jéghűtés mellett lassan 50 g (0,24 mól) PCI5- -ot adagolunk. Ezután 20 °C-on 100 ml dime.il-formamidban oldott 48 g (0,22 mól) diklór-benzmorfolonot adagolunk gyorsan hozzá. Ekkor a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Az elegyet 80 °C-on 1 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a vörösszinű kristályokat leszivatjuk és kevés dimetil-formamiddal mossuk. Op.: 202 °C. Kitermelés: 46 g (az elméleti érték 64%-a). Ennél a reakciónál feltétlenül PCls-re van szükség, különben (pl. POCI3 esetében) a laktámcsoport nem alakul ét teljes laktim-kloriddá. A fenti módon előállított sóból 11,5 g-ot 70 ml etanolban oldott 15 ml hidrazin-hidráthoz adagolunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után a kiváló világossárga kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Op.: 230 °C. Kitermelés: 6,4 g (76%) 3. példa [1. táblázat, (45) képletű vegyület] a) 2-Ciklohexilamino~fenol-hidroklorid (VI képletű vegyület) 10,9 g (0,1 mól) 2-amino-fenol és 200 ml etanolban oldott 10,4 g (0,1 mól) ciklohexanon keverékét normál körülmények között 0,2 g Pt02-on hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 0,1 mól HCl-t tartalmazó izopropanolt adunk, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel kirázzuk. Kitermelés: 16 g (az elméleti érték 70,3%-a); op.: 258-60 °C. b) 4-Ciklohexil-[l,4 ]-benzoxazin-3-on (VII képletű vegyület) 4,55 g (20 mmól) 2-ciklohexilamino-fenol-hidroklorid 60 ml abszolút toluollal készült szuszpenzióját 2,77 ml (20 mmól) trietil-aminnal, majd 1,6 ml (20 mmól) klór-acetil-kloriddal elegyítjük, és 1 órán át visszafolyató 5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 60 65
