190054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-benzhidrolok, valamint az azokat tart gyógyászati készítmények előállítására
190054 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett!, új 4-hidroxi-ö-etil-benzhidrol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R( hidrogénatomot és R2 halogénatomot, trihalogén-metil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy R2 a 3-as helyzetű trifluormetil-csoporttól eltérő szubsztituens. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 4101; 35., 1781^ 40., 4712s ; 42., P 1015 b; 47., 9548 e;5ö„ 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., P (03682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyültek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány szerinti, (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő: a) 4’-hidroxi-propiofenont valamely (II) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, M jelentése alkálifém-, előnyösen litium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy b) valamely (III) általános képletű benzofenont — a képletben R; és R2 jelentése a fenti — valamely etilcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etillitiummal reagáltatunk, vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — redukálunk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből az irodalomból ismert módszerek szerint Grignard reagenst készítünk [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954) 5—90. oldal], az alkálifém-organikus vegyületeket pedig például a Ilouben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134—159., 389-405. oldal (1970) irodalmi helyen szereplő módszer szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű hidroxi-ketonokat például Fries-reakcióval szintetizálhatjuk (A. H. Blatt: The Fries reaction in Organic reactions, I. kötet, 342. oldal). A (IV) általános képletű kiindulási anyagok például a 4-benziloxi-propiofenon és a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-halogenidek reakciójával állíthatók elő, például M. S. Kharash és munkatársai által leírt módon [Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954) 138-143. oldal]. Az a) eljárást előnyösen úgy valósíthatjuk meg, bogy a 4-hidroxi-propiofenont a (II) általános képletű szerves fémvegyület legalább két molekvivalens mennyiségével reagáltatjuk vízmentes közömbös szerves oldószerben, előnyösen közömbös gázatmoszférában. Szerves fémvegyületként célszerűen a megfelelően szubsztituált tenii-lítiumot, előnyösen 3 a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-halogenidet, így a Jdoridot vagy -bromidot alkalmazzuk. A reakciót protont le nem adó szerves oldószerben, így például hexametil-foszfor-amidban, dimetil-szulfoxidban, alifás és dkloalifás éterekben, például dietil-éterben, di-n-butil-éterben, etilén-glikol-dimetiléterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, alifás és aromás szénhidrogénekben, például ligroinban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében hajthatjuk végre. Közömbös gázként például nitrogént, vagy argont használunk. A reakcióhőmérséklet —70°C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —40 °C és 100 °C között végezzük a reagáltatást. A reakcióelegy feldolgozását ismert módszerek szerint végezhetjük, például úgy, hogy a reakcióelegyet híg vizes ásványi vagy szerves savakkal, így például kén sav, sósav, ecetsav vagy előnyösen ammóníum-klorid vizes oldatával megbontjuk és a keletkezett (I) ál talános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket például kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárást előnyösen úgy végezhetjük, hogy a (III) altalános képletű benzofenont legalább két molekvivalens etil-magnézium-halogeniddel vagy etillitiuminal reagáltatjuk közömbös szerves oldószer jelenlétében, előnyösen közömbös gázatmoszférában. A reakcióban etil-magnézium-halogenidként előnyösen etil-magnézium jodidot vagy -bromidot alkalmazunk. A reakciót a továbbiakban az a) eljárásban ismertetett oldószerekben és hőmérsékleten, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, és a reakcióelegyet a fent ismertetett módon dolgozzuk fel. A c) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet redukáljuk. A benzilcsoport reduktív hasítását előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így például ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, cinket, molibdént, wolfrámot stb., valamint ezek oxidjait és szilfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel readukáljuk. Ez az eljárás akkor alkal mazható, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot Használunk katalizátorként. A. katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó félti leiére csaptak ki; ilyen hordozó lehet például a csont szén, szilícium-dioxid, alumín;ium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raney-nikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként például rövid szénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtere két, alifás, dkloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezést megvalósíthatjuk légköri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 506,6 kPa alatt, 20 °C és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
