190053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,1-difenil-propanol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 190053 12 éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt, poxi.-benzoesav-metil-. vagy propilésztcrt, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 1,0—200,0 tng/kg, előnyösen 5,0-50,0 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 1 -(3-trifluor-metil-fenil)-l -(4-benziloxi-fenil)-propán-l-ol ' 1,46 g magnéziumforgácsból és 13,5 g 3-trifluor-metil-bróm-benzolból 34 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben hozzácsöpögtetjük 9,61 g 4-benzil-oxi-propiofenon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további egy órán át enyhén forraljuk. A reakció lejátszódása után - amelyet vékonyréteg kromatográfiásan követhetünk - a reakcióelegyet lehűtjük és jégecet—jég keverékére öntjük. Az oldószeres fázist telített nátrium-kloridoldattai mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 15 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelyet szükség esetén n-heptánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 50-51 °C. Elemzési eredmények C23H2,F302 összegképletre számítva : számított: C 71,49%, H 5,84%, F 14,75%; talált: C 71,60%, H 5,39%, .F I4,88%. 2. példa 1 -(4-fluor-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-l ol 125 ml, 0,8 mólos éteres etil-lítium oldathoz argon atmoszférában keverés közben. —20 °C-on hozzácsöpögtetjük 12,25 g 4-fluor-4’-benziloxi-benzofenon 180 ml vízmentes éterrel készített oldatát, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 90 percen át keverjük. Ezután hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetát-n-heptán elegyből kristályosítjuk. így 7,4 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 56—57 °C. Elemzési eredmények C22H21FO2 összegképletre számítva: számított: C 78,55%, H 6,29%, F 5,65%; talált : C 78 ß 1%, H 6,40%, F 5,78%. 3. példa 1 -(3-klór-fenil)-Í -(4-benziloxi-fenil)-propán-l -ol 7,2 g magnéziumforgácsból és 32,6 g etil-bromidból 120 ml vízmentes éterben előállított Grignardreagenshez 0—5 °C-on keverés közben hozzácsöpögtetjük 24 g 3-klór-4’benzil-oxi-benzofenon 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percen át enyhén forraljuk, majd hűtés közben telített vizes ammónium-kloridoldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegybő' kristályosítva 16,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 52—53 °C. Elemzési eredmények C22H21CIO2 összegképletic számítva: ’ számított: C 74,77%, H 6,00%, Cl 10,05%; talált: C 75,11%, H 5,88%, Cl 10,15%. 4. példa 1 -(2,5-dimetil-fenil)-l -(2-benzil -oxi-fenil)-propán-l - -ol 100 ml 1,5 mólos 2-benziloxi-fenil-magnéziumbromid tetrahidrofurános oldatához visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben hozzáadjuk 24,3 g 2’, 5’-dimetil-propipfenon 50 ml vízmentes tetrahid'ofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet enyhe forralás közben további 30 percen át keverjük Lehűtés után telített jeges vizes ammóniumkloi idoldatra öntjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzolt vákuumban lepároljuk, a maradékot frakcionáljuk. így 43,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 160—162 °C/ 1,33 Pa. Elemzési eredmények C24H26O2 összegképletre számítva: számított : C 83,20%, H7,56%; talált: C 83,42%, H7,60%. 5. példa l-(2-metoxi-fenil)-l-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-propán loi 6,45 g l-(2-metoxi-feniI)-l-(4-hidroxi-fenil)-propán l-olt, 5,5 g 3-fenil-propil-bromidot, 6,5 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,5 g káliumjodidot és 65 ml vízmentes acetont keverés közben 15 órán keresztül enyhén forraljuk. Lehűtés után a reakciókeverékből az acetont csökkentett nyomáson extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban tepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. Így 7,8 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 75.-76 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
